Кіріспе

Сүт безі қатерлі ісігіне арналған дәрі-дәрмектер

Экземестан, басқа атауларының ішінде Aromasin брендімен сатылады, сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін қолданылатын дәрілік препарат. Ол ароматаза ингибиторлары класына жататын антиэстрогендер тобына жатады. Кейбір сүт безі қатерлі ісіктерінің өсуі үшін эстроген қажет. Мұндай ісіктер эстроген рецепторларын (ER) қамтиды және ER оң деп аталады. Оларды эстрогенге сезімтал, гормоналды сезімтал немесе гормон рецепторы оң деп те атауға болады. Ароматаза – эстроген синтездейтін фермент. Ароматаза ингибиторлары эстроген синтезін тоқтатады. Бұл эстроген деңгейін төмендетіп, ісіктердің өсуін баяулатады.

Медициналық қолданыстар

Экземестан эстроген рецепторы оң ерте сатыдағы сүт безі қатерлі ісігі бар, менопаузадан кейінгі әйелдерді адъювантты емдеу үшін қолданылады. Олар екі-үш жыл бойы тамоксифен қабылдаған және жалпы бес жылға жуық адъювантты гормоналды терапияны аяқтау үшін оған ауысқан болуы керек. АҚШ FDA мақұлдауы 1999 жылдың қазан айында алынған. Экземестан сонымен қатар, тамоксифен терапиясынан кейін ауруы прогрессияға ұшыраған постменопаузалық әйелдердегі ішек қатерлі ісігін емдеуге де көрсетілген. Гормон рецепторы оң сүт безі қатерлі ісігі бар пременопаузалық әйелдер үшін, аналық бездік функцияны басумен қатар экземестан ароматаза ингибиторын қолдану, тамоксифен және аналық бездік функцияны басумен салыстырғанда, рецидив қаупін азайтатын жаңа емдеу мүмкіндігін ұсынады. TEXT және SOFT зерттеулерінде экземестан және аналық бездік функцияны басумен емделген пациенттерде, тамоксифен және аналық бездік функцияны басумен емделген топқа қарағанда, аурусыз тіршілік ету ұзарғаны көрсетілді. Бұрын тек менопаузадан кейінгі әйелдерге ұсынылған ароматаза ингибиторларынан аналық бездік функциясы басылған пременопаузалық әйелдер де қазір пайда көре алады.

Қарсы көрсетілімдер

Препаратты жастыққа дейінгі әйелдерге қолдануға болмайды, бұл, әрине, жүкті және бала емізетін әйелдерді де қамтиды. Аромасин қабылдаған пациенттердің шамамен 20%-ында лимфоциттердің уақыт-уақыт төмендеуі байқалған, әсіресе бұрыннан лимфопениясы бар пациенттерде. Экземестан формастан сияқты андрогендік қасиеттерге ие және акне мен салмақ қосу сияқты андрогендік жанама әсерлерді тудыруы мүмкін, бірақ бұл әдетте препараттың қалыптан жоғары дозаларымен байланысты.

Өте көп дозалау

Кем дегенде 32 есеге (800 мг) дейінгі бір реттік дозалар, сондай-ақ әдеттегі тәуліктік дозаның 24 есесін (600 мг) құрайтын үздіксіз терапия жақсы көтеріледі. Адамдарда өмірге қауіпті артық дозалау туралы хабарламалар жоқ, бірақ бұл тек жануарлар зерттеулерінде дене бетінің ауданына шаққанда 2000-4000 есе дозаларда байқалды. Экземестан – I типті қайтымсыз, стероидті ароматаза инактиваторы, құрылымы жаратылыс 4-андростендион субстратына ұқсас. Ол ароматаза ферментінің жалған субстраты ретінде әрекет етеді және ферменттің белсенді орнына қайтымсыз байланысатын аралық өнімге айналады, осылайша оның белсенділігін жояды, бұл әсер «өз-өзіне тежеу» деп те аталады. Экземестан ферменттік мақсаттарға құрылымдық ұқсастығының арқасында ферменттерге тұрақты түрде байланысып, андрогенді эстрогенге айналдыруын тоқтатады. II типті ароматаза ингибиторлары, мысалы, анастрозол және летрозол, керісінше стероидтар емес және ароматазаның гемімен араласып жұмыс істейді. Жас ересек еркектерде жүргізілген зерттеуде экземестанның эстрогенді басу деңгейі эстрадиол (E2) үшін 35%-дан эстрон (E1) үшін 70%-ға дейін ауытқып келгені анықталды.

Фармакокинетика

Экземестан ішектен жылдам сіңіріледі, бірақ бауырда күшті бірінші өту әсеріне ұшырайды. Емшек безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастарда қан плазмасындағы ең жоғары концентрация 1,2 сағаттан кейін, ал сау адамдарда 2,9 сағаттан кейін жетеді. Ароматазаның максималды ингибициясы екі-үш күннен кейін пайда болады.

Химия

Эксеместан химиялық тұрғыдан 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион деп аталады. Форместан және атаместан сияқты ароматаза ингибиторларына ұқсас, экземестан да ароматазаның табиғи субстраты – 4-андростендионға құрылымдық жағынан ұқсас стероид. Ол табиғи заттан тек 6-орындағы метилиден тобымен және 1-орындағы қосымша қос байланысымен ерекшеленеді. Таза экземестан – ақ немесе ақшыл ұнтақ, ол DMSO-да кемінде 20 мг/мл мөлшерінде ерігіш. Оптикалық бұрылу [α]D +250-300° (г/100 см3 және 589 нм толқын ұзындығындағы дециметрге шаққанда) құрайды.

Жүгіруді жақсарту

Эксеместан допинг мақсатында лютеинизациялық гормон (ЛГ) және фолликулға ынталандыратын гормон (ФСГ) деңгейін көтеру үшін қолданылған, бұл өз кезегінде ерлер жыныстық гормондарының әйелдерге қарағандағы үлесін арттырып, осылайша қабілеттілікті жақсартады. Бұл препарат гинекомастиямен де күреседі, сондай-ақ тестостерон допингі салдарынан арматазаның шамадан тыс өндірілуінен туындаған май және судың тоқтауын да басады. Эксеместан, басқа ароматаза тежегіштерімен бірге, Әлемдік допингке қарсы агенттіктің тыйым салынған заттар тізіміне енгізілген.

Зерттеу

Емдеуге арналған 2–3 жылдық 25 мг/тәулік экземестан, ерте сатыдағы эстроген рецепторы оң немесе рецептор статусы белгісіз постменопаузалық әйелдердегі сүт безі қатерлі ісігін емдеуде, үлкен, жақсы жоспарланған зерттеуде 5 жылдық үздіксіз тамаксифен емдеуіне қарағанда көбінесе тиімдірек болды. 2009 жылы экземестанды тамаксифенмен салыстырған TEAM ашық зерттеуінің алдын ала деректері, экземестанның 25 мг/тәулік дозасы постменопаузалық әйелдерде ерте сатыдағы сүт безі қатерлі ісігін емдеуде де тиімді екенін көрсетті. 2011 жылғы ІІІ фазалық аралық зерттеу нәтижелері, еверолимусты экземестан емдеуіне қосу, тек экземестанмен емдеуге қарағанда, прогрессиясыз өмір сүруді айтарлықтай жақсартатынын көрсетті. 2011 жылы ІІІ фазалық зерттеудің нәтижелері жарияланды, онда экземестанды постменопаузалық әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің қаупі жоғары болғанда қолдану инвазивті сүт безі қатерлі ісігінің пайда болуын азайтады деген қорытынды жасалды. 4560 әйелдің арасында 35 айдан кейін, 25 мг/тәулік экземестанды қолдану плацебоға қарағанда сүт безі қатерлі ісігінің қаупін 65%-ға төмендетті; жылдық пайда болу деңгейі 0,19% және 0,55% болды (қауіп коэффициенті: 0,35; 95% CI [0,18–0,70]; p = 0,002).