Введение
Лекарство от рака молочной железы
Экземестан, продаваемый под торговой маркой Aromasin среди прочих, – это лекарственное средство, используемое для лечения рака молочной железы. Он относится к классу антиэстрогенов, известных как ингибиторы ароматазы. Для роста некоторым видам рака молочной железы необходим эстроген. Эти виды рака имеют рецепторы эстрогена (ER) и называются ER-положительными. Их также могут называть эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или положительными по гормональным рецепторам. Ароматаза – это фермент, который синтезирует эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена, что снижает уровень эстрогена и замедляет рост раковых клеток.
Медицинское применение
Экземестан показан для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы с положительным эстрогеновым рецептором, которые получали тамоксифен в течение двух-трех лет и переходят на экземестан для завершения общей пятилетней адъювантной гормональной терапии. Препарат был одобрен FDA США в октябре 1999 года. Экземестан также показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, у которых заболевание прогрессировало после терапии тамоксифеном. Для женщин в пременопаузе с гормонально-позитивным раком молочной железы адъювантное лечение, включающее подавление функции яичников в сочетании с экземестаном, по сравнению с подавлением функции яичников в сочетании с тамоксифеном, представляет собой новый вариант лечения, снижающий риск рецидива. Исследования TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток, получавших экземестан и подавление функции яичников, по сравнению с группой, получавшей тамоксифен и подавление функции яичников. Женщины в пременопаузе, получающие подавление функции яичников, теперь могут получить пользу от ингибиторов ароматазы – класса препаратов, который до настоящего времени рекомендовался только женщинам в постменопаузе.
Противопоказания
Препарат противопоказан женщинам в пременопаузе, что, естественно, включает беременных и кормящих женщин. У примерно 20% пациентов, получавших Аромазин, отмечалось эпизодическое снижение количества лимфоцитов, особенно у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Экземестан обладает андрогенными свойствами, сходными с таковыми у форместана, и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и увеличение массы тела, хотя обычно это связано с превышением терапевтических доз препарата.
Передозировка
Однократные дозы до 32-кратного (800 мг), а также непрерывная терапия в 24-кратной (600 мг) обычной суточной дозе хорошо переносятся. Случаев смертельной передозировки у людей не зафиксировано, но такие случаи наблюдались в исследованиях на животных при дозах в 2000–4000 раз превышающих терапевтические (с учетом площади поверхности тела). Экземестан – необратимый стероидный инактиватор ароматазы I типа, структурно близкий к природному субстрату 4-андростендиону. Он выступает в роли ложного субстрата для фермента ароматазы и превращается в промежуточное соединение, которое необратимо связывается с активным центром фермента, вызывая его инактивацию – эффект, также известный как «ингибирование самоубийством». Благодаря структурному сходству с ферментными мишенями, экземестан прочно связывается с ферментами, предотвращая их превращение андрогенов в эстроген. Ингибиторы ароматазы II типа, такие как анастрозол и летрозол, напротив, не являются стероидами и действуют, вмешиваясь в гемовую группу ароматазы. Исследование, проведенное на молодых мужчинах, показало, что степень подавления эстрогена экземестаном варьировалась от 35% для эстрадиола (E2) до 70% для эстрона (E1).
Фармакокинетика
Экземестан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, но подвергается выраженному эффекту первого прохождения в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у пациенток с раком молочной железы и через 2,9 часа у здоровых добровольцев. Максимальное ингибирование ароматазы наблюдается через два-три дня.
Химия
Экземестан известен химически как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Как и ингибиторы ароматазы форместан и атаместан, экземестан является стероидом, структурно сходным с 4-андростендионом, естественным субстратом ароматазы. Он отличается от природного вещества только метилиденовой группой в положении 6 и дополнительной двойной связью в положении 1. Чистый экземестан представляет собой белый или почти белый порошок, растворимый в ДМСО до концентрации не менее 20 мг/мл. Удельное оптическое вращение [α]D составляет от +250° до +300° (в расчете на г/100 см³ и дециметр при длине волны 589 нм).
Повышение эффективности
Экземестан использовался в допинге для повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, в свою очередь, увеличивает соотношение мужских половых гормонов к женским и, таким образом, повышает результативность. Препарат также нейтрализует гинекомастию, а также задержку жира и воды, возникающую из-за избыточного производства ароматазы вследствие допинга тестостероном. Вместе с другими ингибиторами ароматазы, экземестан включен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства.
Исследования
В крупном, хорошо спланированном исследовании пероральный экземестан 25 мг/сутки в течение 2–3 лет адъювантной терапии в целом был более эффективен, чем 5 лет непрерывной адъювантной терапии тамоксифеном, в лечении женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранней стадии, с положительным или неизвестным статусом рецепторов эстрогена. Предварительные данные открытого исследования TEAM, сравнивающего экземестан с тамоксифеном, показали в 2009 году, что экземестан 25 мг/сутки также эффективен в качестве первичной адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии у женщин в постменопаузе. Промежуточные результаты фазы III клинического исследования в 2011 году показали, что добавление эверолимуса к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией экземестаном. Результаты фазы III клинического исследования, представленные в 2011 году, показали, что применение экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском развития рака молочной железы снижает частоту возникновения инвазивного рака молочной железы. У 4560 женщин после 35 месяцев применения экземестана в дозе 25 мг/сутки наблюдалось снижение риска развития рака молочной железы на 65% по сравнению с плацебо; годовая частота заболеваемости составила 0,19% и 0,55% соответственно (отношение рисков: 0,35; 95% ДИ [0,18–0,70]; p = 0,002).