Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Торцетрапиб (CP 529,414, Pfizer) – гиперхолестеринемияны (қандағы холестериннің жоғары деңгейін) емдеу және жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу мақсатымен әзірленген препарат болатын. 2006 жылы III фазалық зерттеулерде аторвастатин (Липитор) және торцетрапибтің комбинациясын қабылдаған емделген топта барлық себептерге байланысты өлім-жітімнің артық деңгейі анықталғаннан кейін оның әзірлеу жұмыстары тоқтатылды.
Torcetrapib (CP 529,414, Pfizer) was a drug being developed to treat hypercholesterolemia (elevated cholesterol levels) and prevent cardiovascular disease. Its development was halted in 2006 when phase III studies showed excessive all cause mortality in the treatment group receiving a combination of atorvastatin (Lipitor) and torcetrapib.
Медициналық қолданыстар
Торцетрапиб статинді препараттар қабылдап жүргендерде жүрек-қан тамыр ауруларын немесе өлім қаупін төмендетпейтіні анықталған жоқ.
Torcetrapib has not been found to reduce either cardiovascular disease or risk of death in those already taking a statin drug.
Механизм
Торцетрапиб холестеринді HDL холестеролынан өте төмен немесе төмен тығыздықты липопротеиндерге (VLDL немесе LDL) ауыстыратын холестериндік эстерді тасымалдаушы протеин (CETP) қызметін тежеу арқылы (CETP ингибиторы ретінде) әрекет етеді. Бұл процестің тежелуі HDL холестеринінің деңгейінің жоғарылауына және LDL холестеринінің деңгейінің төмендеуіне алып келеді. Гарвард Жүрек Хабарламасы журналында былай делінген: "HDL холестерині біз ойлағаннан гөрі әлдеқайда күрделі зат болып шықты. HDL холестерині бір ғана бөлшектен тұрмайды, ол әртүрлі бөлшектердің тобы. Олардың барлығында липидтер (майлар), холестерин және аполипопротеиндер деп аталатын ақуыздар бар, бірақ кейбіреулері шар тәрізді, ал басқалары донат тәрізді. HDL-дің кейбір түрлері LDL-дан және артерия қабырғаларынан холестеринді жақсы сіңіреді, ал басқалары холестеринге немқұрайлы, ал кейбіреулері холестеринді кері бағытта – LDL-ға және жасушаларға жібереді."
Torcetrapib acts (as a CETP inhibitor) by inhibiting cholesterylester transfer protein (CETP), which normally transfers cholesterol from HDL cholesterol to very low density or low density lipoproteins (VLDL or LDL). Inhibition of this process results in higher HDL cholesterol levels and reduces LDL cholesterol levels. According to Harvard Heart Letter: "HDL cholesterol is turning out to be a much more complex substance than we once believed. Instead of a single kind of particle, HDL cholesterol is a family of different particles. Although they all contain lipids (fats), cholesterol, and proteins called apolipoproteins, some types are spherical while others are doughnut shaped. Some types of HDL are great at plucking cholesterol from LDL and artery walls while other types are indifferent to cholesterol, and some even transfer cholesterol the wrong way — into LDL and cells"
Даму
Синтездің алғашқы қадамы – жақында ғана жасалған p-хлортрифторилтолуенге аминациялау реакциясы, бұл реакцияны MIT-де доктор Стивен Бухвальд жасаған. Препаратты әзірлеу шамамен 1990 жылы басталды; ол алғаш рет 1999 жылы адамдарға қолданылды, ал өндіріс көлемінде Ирландияда 2005 жылы өндіріс басталды. Pfizer бұрын torcetrapib препаратының өзінің аторвастатин (Lipitor) статинімен бірге сатылатынын хабарлаған еді. Бірақ, бұқаралық ақпарат құралдары мен дәрігерлердің сынынан кейін, Pfizer torcetrapib препаратын Lipitor-дан тәуелсіз сатуды жоспарлады.
The first step in the synthesis was a recently created reaction of amination to p chlorotrifluoryltoluene, a reaction that was created by Dr. Stephen Buchwald at MIT. Development of the drug began around 1990; it was first administered in humans in 1999, and manufacturing at production scale began in Ireland in 2005. Pfizer had previously announced that torcetrapib would be sold in combination with Pfizer's statin, atorvastatin (Lipitor); however, following media and physician criticism, Pfizer had subsequently planned for torcetrapib to be sold independently of Lipitor.
Клиникалық сынақтар
2004 жылғы сотта (19 қатысушы, рандомизацияланбаған) торцетрапибтың ЖЖЛ-ны (Жоғары Тығыздық Липопротеин) арттыратыны және ТТЛ-ны (Төмен Тығыздық Липопротеин) төмендететіні, қосымша статинмен де, онсыз да анықталды. 9 ІІІ кезеңдік зерттеу аяқталды.
A 2004 trial (19 subjects, non randomised) showed that torcetrapib could increase HDL and lower LDL with and without an added statin. Nine phase III studies were completed.
Оқуды ерте тоқтату
2006 жылдың 2 желтоқсанында Pfizer компаниясы torcetrapib-тің ІІІ кезеңіндегі клиникалық сынағын "өлім-жұлымның және жүрек-қантамыр оқиғаларының арақатынасы бұзылуы" себепті тоқтатты. Бұл күтпеген, кенеттен болған жағдай еді. 2006 жылдың 30 қарашасында Pfizer компаниясының бас директоры Джефф Киндлер: "Бұл біздің буынның ең маңызды препараттарының бірі болады" деген пікір білдірген болатын. Pfizer барлық науқастарға препаратты дереу қабылдауды тоқтатуға кеңес берді. Алты зерттеу өз мерзімінен бұрын аяқталды. Бұл препаратты ІІІ кезеңге жеткізуге 800 миллион доллардан астам қаржы жұмсалды.
On December 2, 2006, Pfizer cut off torcetrapib's phase III trial because of "an imbalance of mortality and cardiovascular events" associated with its use. This was a sudden and unexpected event and as late as November 30, 2006 Jeff Kindler, Pfizer's chief executive, was quoted, "This will be one of the most important compounds of our generation." Pfizer recommended that all patients stop taking the drug immediately. Six studies were terminated early. The drug cost $800m+ to bring into Phase III development.
Синтез
Тамақтан алынған холестерин ішекте сіңу үшін этерификациялануы керек. Содан кейін холестерилэстерді тасымалдаушы ақуыз (CETP) холестериннің сіңуін аяқтайды. Осы пептидтердің әрекетіне кедерес келтіретін дәрілер холестериннің ішкі өндірісін тежейтін статиннің әсерін күшейтіп, холестерин деңгейін төмендетуге көмектеседі. CETP ингибиторы – торцетрапиб (8) адамдарда холестерин деңгейін төмендетуде өте тиімді болды; препарат төмен тығыздықты липопротеиндердің (ТТЛ және ӨТТЛ) деңгейін төмендетіп, жоғары тығыздықты липопротеиндердің (ЖТЛ) деңгейін көтерді. Қауіпсіздік туралы жағымсыз хабарламаларға байланысты нарықта қысқа ғана уақыт болған бұл зат тетрагидрохинолиндерді дайындаудың ерекше әдісін көрсету үшін осы жерде келтірілген. Трифторметиланилин (1) бен пропаналдың бензотриазол (2) қатысуымен реакциясы аминалды (3) береді. (3) винил карбаматпен (4) конденсацияланғанда бензотриазол фрагментінің шығарылуымен тетрагидрохинолин сақинасы (5) түзіледі. Сақинадағы азот бұдан кейін этил хлорформатпен (6) ацилдеу арқылы этил карбамат түрінде қорғалады. 4-позициядағы азоттағы бензил карбамат тобы аммоний форматымен палладий катализаторында тотығу арқылы алынып тасталады, нәтижесінде біріншілік амин пайда болады; бұл қосылыс 2R,4S изомерін алу үшін дибензил тартрат тұзы ретінде бөлінеді (7). Бис трифторметилбензальдегидпен натрий триацетоксиборогидридінің қатысуымен редуктивті аминациялау, содан кейін метил хлорформатпен ацилдеу торцетрапиб (8) синтезін аяқтайды.
Dietary cholesterol needs be esterified in order to be absorbed from the gut. The enzyme, cholesterylester transfer protein (CETP), then completes the absorption of cholesterol. Drugs that interfere with the action of these peptides would aid in lowering cholesterol levels by complementing the action of the statins that inhibit the endogenous production of cholesterol. The CETP inhibitor torcetrapib (8) proved very effective in lowering cholesterol levels in humans; the drug not only lowered low density lipoproteins (LDL and VLDL) but also raised levels of high density lipoproteins (HDL). This agent, which had only a brief time on the market due to adverse safety reports, is included here to illustrate an unusual method for preparing tetrahydroquinolines. Reaction of the trifluoromethylaniline (1) with propanal in the presence of benzotriazole (2) affords the aminal (3). Condensation of (3) with the vinyl carbamate (4) yields the tetrahydroquinoline ring (5) with expulsion of the benzotriazole fragment. The ring nitrogen is then protected as its ethyl carbamate by acylation with ethyl chloroformate (6). The benzyl carbamate function on nitrogen at the 4 position is next removed by reduction with ammonium formate over palladium to afford the primary amine; this compound is then resolved as its dibenzyl tartrate salt to afford the 2R,4S isomer (7). Reductive amination with the bis trifuoromethyl benzaldehyde in the presence of sodium triacetoxyborohydride followed by acylation with methyl chloroformate completes the synthesis of torcetrapib (8).