Торцетрапиб: Неудачная попытка создания препарата для снижения холестерина.
Torcetrapib
Торцетрапиб: препарат для снижения холестерина, разработка которого была остановлена из-за повышенной смертности в клинических испытаниях. CETP-ингибитор.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Торцетрапиб (CP 529,414, Pfizer) был препаратом, разрабатывавшимся для лечения гиперхолестеринемии (повышенного уровня холестерина) и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Его разработка была прекращена в 2006 году, когда исследования фазы III выявили избыточную смертность от всех причин в группе, получавшей комбинацию аторвастатина (Липитор) и торцетрапиба.
Torcetrapib (CP 529,414, Pfizer) was a drug being developed to treat hypercholesterolemia (elevated cholesterol levels) and prevent cardiovascular disease. Its development was halted in 2006 when phase III studies showed excessive all cause mortality in the treatment group receiving a combination of atorvastatin (Lipitor) and torcetrapib.
Медицинское применение
Не было выявлено, что Торцетрапиб снижает заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями или риск смерти у пациентов, уже принимающих препараты статинового ряда.
Torcetrapib has not been found to reduce either cardiovascular disease or risk of death in those already taking a statin drug.
Механизм
Торцетрапиб действует (как ингибитор CETP) путем ингибирования холестерилестеротрансферного белка (CETP), который обычно переносит холестерин из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в липопротеины очень низкой или низкой плотности (ЛПОНП или ЛПНП). Ингибирование этого процесса приводит к повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП. Согласно Harvard Heart Letter: "Холестерин ЛПВП оказывается гораздо более сложным веществом, чем мы когда-либо считали. Вместо одной разновидности частиц, холестерин ЛПВП представляет собой семейство различных частиц. Хотя все они содержат липиды (жиры), холестерин и белки, называемые аполипопротеинами, некоторые имеют сферическую форму, а другие – форму пончика. Некоторые типы ЛПВП эффективно удаляют холестерин из ЛПНП и стенок артерий, в то время как другие типы безразличны к холестерину, а некоторые даже переносят холестерин в неправильном направлении – в ЛПНП и клетки."
Torcetrapib acts (as a CETP inhibitor) by inhibiting cholesterylester transfer protein (CETP), which normally transfers cholesterol from HDL cholesterol to very low density or low density lipoproteins (VLDL or LDL). Inhibition of this process results in higher HDL cholesterol levels and reduces LDL cholesterol levels. According to Harvard Heart Letter: "HDL cholesterol is turning out to be a much more complex substance than we once believed. Instead of a single kind of particle, HDL cholesterol is a family of different particles. Although they all contain lipids (fats), cholesterol, and proteins called apolipoproteins, some types are spherical while others are doughnut shaped. Some types of HDL are great at plucking cholesterol from LDL and artery walls while other types are indifferent to cholesterol, and some even transfer cholesterol the wrong way — into LDL and cells"
Разработка
Первым шагом в синтезе стала недавно разработанная реакция аминирования п-хлортрифтортолуола, созданная доктором Стивеном Бухвальдом в MIT. Разработка препарата началась около 1990 года, первое применение у людей – в 1999 году, а крупномасштабное производство – в Ирландии в 2005 году. Ранее Pfizer объявила о планах продавать торцетрапиб в комбинации со статином аторвастатином (Lipitor) производства Pfizer, однако, после критики в СМИ и со стороны врачей, Pfizer планировала продавать торцетрапиб отдельно от Lipitor.
The first step in the synthesis was a recently created reaction of amination to p chlorotrifluoryltoluene, a reaction that was created by Dr. Stephen Buchwald at MIT. Development of the drug began around 1990; it was first administered in humans in 1999, and manufacturing at production scale began in Ireland in 2005. Pfizer had previously announced that torcetrapib would be sold in combination with Pfizer's statin, atorvastatin (Lipitor); however, following media and physician criticism, Pfizer had subsequently planned for torcetrapib to be sold independently of Lipitor.
Клинические испытания
Исследование 2004 года (19 участников, не рандомизированное) показало, что торцетрапиб может повышать уровень ЛПВП и снижать уровень ЛПНП как с добавлением статина, так и без него. Было завершено девять исследований III фазы.
A 2004 trial (19 subjects, non randomised) showed that torcetrapib could increase HDL and lower LDL with and without an added statin. Nine phase III studies were completed.
Преждевременное прекращение обучения
2 декабря 2006 года компания Pfizer прекратила клинические испытания фазы III торцетрапиба из-за "несоответствия в показателях смертности и сердечно-сосудистых событий", связанных с его применением. Это произошло внезапно и неожиданно, и еще 30 ноября 2006 года генеральный директор Pfizer Джефф Киндлер заявил: "Это станет одним из важнейших препаратов нашего поколения". Компания Pfizer рекомендовала всем пациентам немедленно прекратить прием лекарства. Шесть исследований были остановлены преждевременно. Разработка препарата до фазы III обошлась более чем в 800 миллионов долларов.
On December 2, 2006, Pfizer cut off torcetrapib's phase III trial because of "an imbalance of mortality and cardiovascular events" associated with its use. This was a sudden and unexpected event and as late as November 30, 2006 Jeff Kindler, Pfizer's chief executive, was quoted, "This will be one of the most important compounds of our generation." Pfizer recommended that all patients stop taking the drug immediately. Six studies were terminated early. The drug cost $800m+ to bring into Phase III development.
Синтез
Холестерин, поступающий с пищей, должен быть этерифицирован для всасывания в кишечнике. Фермент, холестерилестертрансферный белок (CETP), затем завершает всасывание холестерина. Препараты, вмешивающиеся в действие этих пептидов, способствуют снижению уровня холестерина, дополняя действие статинов, которые ингибируют эндогенное производство холестерина. Ингибитор CETP торцетрапиб (8) оказался весьма эффективным в снижении уровня холестерина у людей; препарат снижал не только липопротеины низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), но и повышал уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Этот препарат, который был на рынке лишь короткое время из-за сообщений о неблагоприятных побочных эффектах, включен здесь для иллюстрации необычного метода синтеза тетрагидрохинолинов. Реакция трифторметиланилина (1) с пропаналем в присутствии бензотриазола (2) приводит к образованию аминала (3). Конденсация (3) с винилкарбаматом (4) дает тетрагидрохинолиновое кольцо (5) с отщеплением фрагмента бензотриазола. Затем азот кольца защищается в виде этилкарбамата путем ацилирования этилхлороформатом (6). Бензилкарбаматная группа на азоте в положении 4 затем удаляется восстановлением форматом аммония на палладиевом катализаторе, что приводит к образованию первичного амина; это соединение затем разделяется в виде соли дибензоилтартрата для получения 2R,4S-изомера (7). Восстановительное аминирование с бис(трифторметил)бензальдегидом в присутствии триацетоксиборогидрида натрия с последующим ацилированием метилхлороформатом завершает синтез торцетрапиба (8).
Dietary cholesterol needs be esterified in order to be absorbed from the gut. The enzyme, cholesterylester transfer protein (CETP), then completes the absorption of cholesterol. Drugs that interfere with the action of these peptides would aid in lowering cholesterol levels by complementing the action of the statins that inhibit the endogenous production of cholesterol. The CETP inhibitor torcetrapib (8) proved very effective in lowering cholesterol levels in humans; the drug not only lowered low density lipoproteins (LDL and VLDL) but also raised levels of high density lipoproteins (HDL). This agent, which had only a brief time on the market due to adverse safety reports, is included here to illustrate an unusual method for preparing tetrahydroquinolines. Reaction of the trifluoromethylaniline (1) with propanal in the presence of benzotriazole (2) affords the aminal (3). Condensation of (3) with the vinyl carbamate (4) yields the tetrahydroquinoline ring (5) with expulsion of the benzotriazole fragment. The ring nitrogen is then protected as its ethyl carbamate by acylation with ethyl chloroformate (6). The benzyl carbamate function on nitrogen at the 4 position is next removed by reduction with ammonium formate over palladium to afford the primary amine; this compound is then resolved as its dibenzyl tartrate salt to afford the 2R,4S isomer (7). Reductive amination with the bis trifuoromethyl benzaldehyde in the presence of sodium triacetoxyborohydride followed by acylation with methyl chloroformate completes the synthesis of torcetrapib (8).