Нарколепсия және алкогольге тәуелділікті емдеуде натрий оксибатының қолданылуы

Кіріспе

Нарколепсия симптомдарын емдеуге арналған дәрі-дәрмек

Натрий оксибаты – γ-гидроксимасло қышқылының (ГГМҚ) натрий тұзы. Нарколепсияға қатысты клиникалық сынақтар GHB-ны клубтық есірткі ретінде және зорлауға қолдану фактілері қоғамдық жеңілдік тудырған кезде жүргізілді. 2000 жылы GHB АҚШ-та I тізілімдегі бақыланатын зат ретінде танылды, ал FDA-ның НДҚ немесе IND өтінімі бойынша қолданылған натрий оксибаты Бақыланатын заттар туралы заңға сәйкес, медициналық қолдану үшін III тізілімдегі бақыланатын зат ретінде жіктелді, ал заңсыз қолдану I тізілімдегі жазаларға жатады. 2002 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) нарколепсия симптомдарын емдеу үшін натрий оксибатын қолдануға рұқсат берді.

2005 жылы Еуропалық Одақта да нарколепсия симптомдарын емдеу үшін рұқсат берілді және 2007 жылы дәрі-дәрмектің мақсатынан тыс жарнамалауы үшін 20 миллион доллар айып төледі.

Медициналық қолдану

Клиникалық қолдануда натрий оксибаты 1964 жылы Еуропаға тамырға енгізілетін анестетик ретінде енгізілді, бірақ кейде ұстамалар тудырғандықтан кеңінен қолданылмады. 2006 жылғы мәліметтер бойынша, Франция мен Италияда әлі де осы мақсатта қолданылуға рұқсат етілген, бірақ кеңінен қолданылмады. Сондай-ақ, оның "ауыр, клиникалық маңызды нарколепсия симптомдары мен ұйқы архитектурасының бұзылыстарын емдеудегі" тиімділігі дәлелденген. Дегенмен, бұл препаратты теріс пайдалану қаупі болғандықтан, АҚШ-та ол тек FDA-ның REMS бағдарламасы арқылы ғана қолжетімді. Бағдарлама талаптарына сәйкес, оны тағайындаушы дәрігерлер сертификатталған болуы керек, препарат тек сертификатталған орталық дәріханадан таратылуы керек, ал оны тағайындалған адамдар препаратты қолдану бағдарламасына тіркелуі керек және препаратты қауіпсіз пайдаланатынын растауы керек. Осы жылдар ішінде натрий оксибатының тиімділігін одан әрі растау үшін бірнеше зерттеулер жүргізілді. Шағын зерттеулердің нәтижелері, оның налтрексон мен дисульфирамға қарағанда, орта мерзімде (3-12 ай) ішімдікке құмарлықты бақылау және алдын алу тұрғысынан артықшылықтары болуы мүмкін екенін көрсетті. 2014 жылғы шолуда Джиллиан Китинг натрий оксибатын "алкогольдік абстиненция синдромын емдеу және алкогольге тәуелділік кезінде абстиненцияны сақтау үшін пайдалы нұсқа" деп сипаттады. Осы контексте, 2019 жылы жарияланған зерттеу Италия мен Австрияда натрий оксибатымен емделген шамамен 260 000 алкогольге тәуелді пациенттерді қамтитын 40 клиникалық сынақ пен фармаконадзор дерекқорынан алынған қауіпсіздік деректерін талдады. Нәтижелер натрий оксибатының жақсы төзімділігін, қауіптердің бақыланатынын және қауіпсіздікке қатысты ешқандай мәселелердің тіркелмегенін көрсетті. 2018 жылы халықаралық зерттеушілер тобы натрий оксибатының осы жағдай үшін "тамаша тәуекел-пайда қатынасы" бар екенін және ол "алкогольге тәуелді ең ауыр пациенттер үшін өте перспективті емдік нұсқа болып табылады, сондай-ақ клиникалық және қоғамдық денсаулыққа айтарлықтай пайда мен үнемділік әкелуі мүмкін" деп мәлімдеді. Көптеген сынақтар натрий оксибатының фибромиалгияның маңызды симптомдарын, мысалы, ауырсыну мен ұйқының бұзылуын емдеуде тиімді екенін көрсетті. Алайда, 2010 жылы FDA бұл жағдайға қатысты бірауыздан қарсы дауыс берді, наразылық білдірушілер оның көшедегі есірткі ретінде қолданылу мүмкіндігіне сілтеме жасады. Жүкті әйелдер оны қабылдамауы керек, ал әйелдер оны қабылдаған кезде жүктілікке жол бермеуі керек. Ол ана сүтіне өтеді, сондықтан бала емізетін аналар қолданбауы керек. Препаратты шамадан тыс және заңсыз қолдану кезінде ауыр тәуелділік және құштарлық жағдайлары туралы хабарлар келіп түскен. GHB, осы тұздың протонды (қышқыл) түрі, есірткілік шабуылдар мен зорлауға қатысты қолданылған, бірақ GHB-ның заңсыз түрінің фармацевтикалық сападағы натрий оксибатынан ерекшеленетін қасиеттері бар. Натрий оксибаты оны қабылдаған адамдардың 10-20%-ында бас айналу, жүрек ауруы және бас ауруын тудырады; жүрек ауруы әйелдерде ерлерге қарағанда жиі кездеседі. 1-10% пациенттерде мұрын біту, мұрыннан сұйықтық ағу немесе тамақ ауруы, тәбет жоғалу, дәм сезудің бұзылуы, катаплексия, әлсіздік, жүйкелік толқыну немесе алаңдаушылық, депрессиялық көңіл күй, қорқынышты түстер немесе ерекше түстер, ұйқы парализі, ұйқыда жүру немесе ұйқының басқа да бұзылыстары, соның ішінде ұйқысыздық, ұйқысырау немесе седация, құлау, бас айналу, діріл, тепе-теңдік бұзылуы, назардың бұзылуы, шатасу немесе дезориентация, сезімталдық, қышыма, көрудің нашарлауы, жүрек қағу, жоғары қан қысымы, тыныс алудың қиындауы, кеулеу, құсу, диарея, асқазан ауруы, шамадан тыс терлеу, бөртпе, буын ауруы, бұлшықет ауруы, бел ауруы, бұлшықет спазмдары, төсекке сию, несеп ұстамауы және аяқ-қолдың ісінуі сияқты жағырсықтар байқалады. Натрий оксибаты мен оның адамдарда қолданылуын зерттеу бойынша алғашқы кеңейтілген зерттеулерді 1960 жылдардың басында Генри Лаборит жүргізді, мақсаты нейротрансмиттер GABA-ны зерттеу болды. Ол акушерлік хирургия, босану кезінде және анксиолитикалық ретінде қолдануды қоса алғанда, түрлі мақсаттарда зерттелді; сонымен қатар, оның антидепрессант және афродизиак әсері туралы анекдоттық мәліметтер де болды. 1990 жылдың қараша айында FDA GHB сату заңсыз екенін ескертті. Сонымен қатар, натрий оксибатының қолданылуына қатысты зерттеулер ресмиленді, өйткені Orphan Medical Inc. атты компания жаңа препаратты зерттеуге қатысты өтініш берді және нарколепсияны емдеу үшін мақұлдау алу мақсатымен клиникалық сынақтар жүргізді. 1996 жылы Orphan Lonza Group компаниясымен, препараттің жеткізілімшісімен келісім шарт жасады. 2000 жылы Хиллори Дж. Фариас және Саманта Рейд зорлауды алдын алу туралы заң қабылданды, ол GHB-ны Есірткі құралдары туралы заңның I тізіміне енгізді, бірақ АҚШ-тың FDA-сынан IND немесе NDA алған кезде натрий оксибаты III тізімдегі зат саналды, бірақ I тізімдегі трафик жазаларымен. Натрий оксибаты 2002 жылы FDA-да Xyrem брендімен мақұлдалды, препараттың таралуын болдырмау және оны тағайындаған адамдардың теріс пайдалану қаупін бақылау үшін қатаң қауіпті басқару стратегиясымен. 2003 жылы Orphan Medical Celltech компаниясына Еуропада препаратты сату құқығын берді. 2004 жылы Celltech UCB компаниясымен сатып алынды, ал 2005 жылы Jazz Pharmaceuticals Orphan Medical компаниясын сатып алды. 2007 жылдың қаңтарында Valeant Jazz Pharmaceuticals Xyrem сату құқығын Канадада Valeant компаниясына бергенін хабарлады. Jazz Pharmaceuticals және Valeant 2017 жылы келісімді бұзды. 2007 жылдың шілдесінде Jazz Pharmaceuticals және оның еншілес компаниясы Orphan Medical натрий оксибатын сатудағы заңбұзушылық үшін қылмыстық айыптаманы қабылдады; сонымен қатар, олар азаматтық сот ісін де реттеді. Jazz Pharmaceuticals барлығы 20 миллион доллар төледі және корпоративтік тұғырлыққа келісім жасады және ішкі реформаларды жүзеге асыруға міндеттенді. 2007 жылдың қыркүйегінде FDA Jazz Pharmaceuticals компаниясына қауіпсіздік бұзушылықтары туралы ескерту хаты жіберді. 2011 жылдың қазанында FDA Jazz Pharmaceuticals компаниясына препаратты сатуды бастағаннан кейін жағырсық әсерлерді жинау, бағалау және уақтылы түрде хабарлауға сәтсіздік жасағаны үшін тағы бір ескерту хаты жіберді. 2013 жылы тағы бір хат жіберілді, онда 2011 жылғы хатта сипатталған мәселелер шешілген сияқты көрінетіні айтылды. 2017 жылдың қаңтарында FDA нарколепсия симптомдары үшін алғашқы генериктік натрий оксибаты препаратын мақұлдады, ол түпнұсқасымен салыстырылғанда бірдей REMS бағдарлама талаптарына бағынады. 2017 жылдың сәуір айына қарай жеті компания FDA-ға Xyrem-нің генериктік нұсқаларын сатуға арналған қысқартылған жаңа препарат өтініштерін (ANDA) ұсынды, нәтижесінде Jazz Pharmaceuticals оларға қарсы патенттік бұзушылық істерін қозғады. Hikma Pharmaceuticals алғашқы ANDA-ны ұсынған компания болды және Jazz Pharmaceuticals 2017 жылдың сәуір айында олармен келісімге келді; келісімге сәйкес, Hikma 2023 жылы Jazz Pharmaceuticals-тың REMS аясында авторизациялық генерикті сатуды бастай алады және бес жылдық эксклюзивтілікке ие болады, бірақ бұл шарттар Jazz Pharmaceuticals-тың патенттері жойылған жағдайда өзгеруі мүмкін. 2023 жылы Jazz Pharmaceuticals Hikma Pharmaceuticals компаниясына Xyrem-нің авторизациялық генеригін өндіру құқығын берді, ол "Натрий оксибаты ауыздық ерітіндісі" деп сатылады. 2023 жылдың мамырында FDA натрий оксибатының ұзартылған шығарылымды ауыздық суспензиясы Lumryz-ді мақұлдады.

Clinical use of sodium oxybate was introduced in Europe in 1964 as an anesthetic given intravenously, but it was not widely used since it sometimes caused seizures. As of 2006, it was still authorized for this use in France and Italy but not widely used. and that its effectiveness "in treating major, clinically relevant narcolepsy symptoms and sleep architecture abnormalities" has been established. However, because of the risks of abuse associated with this medication, it is available in the US only through a REMS program mandated by the FDA. The program requires that providers who prescribe it are certified to do so, that it is dispensed only from a central pharmacy that is certified to do so, and that people to whom it is prescribed must be enrolled in a program for the drug and must document that they are using the drug safely. Over the years, several studies were conducted to further substantiate sodium oxybate efficacy in these indications. Results of small studies suggest it may be "better than naltrexone and disulfiram regarding abstinence maintenance and prevention of craving in the medium term, i. e. 3–12 months." In a 2014 review, Gillian Keating described sodium oxybate as a "useful option for the treatment of alcohol withdrawal syndrome and for the maintenance of abstinence in alcohol dependence." In this context, a study published in 2019 analyzed safety data from 40 clinical trials and from a pharmacovigilance database covering around 260,000 alcohol dependent patients treated with sodium oxybate in Italy and Austria. Results showed that sodium oxybate was well tolerated, risks were controlled, and no safety concerns were reported. A group of international researchers has also considered in 2018 that "sodium oxybate has an excellent risk benefit ratio for this indication" and that it is "a very promising therapeutic option for the most severe alcohol dependent patients and may provide substantial clinical and public health benefit and costs". Multiple trials have shown sodium oxybate to be effective in treating important symptoms of fibromyalgia, such as pain and poor sleep structure. However, in 2010, the FDA voted unanimously against this indication, with commenters citing its potential for abuse as a street drug. Pregnant women should not take it, and women should not become pregnant while taking it. It is excreted in breast milk and should not be used by mothers who are breast feeding. Cases of severe dependence and cravings have been reported with excessive and illicit use of this medication. GHB, the protonated (acidic) form of this salt, has been used to commit drug facilitated sexual assault and date rape, though the illicit form of GHB typically has different characteristics from pharmaceutical grade sodium oxybate. Sodium oxybate causes dizziness, nausea, and headache in 10% to 20% of people who take it; nausea is more common in women than men. Between 1% and 10% of people experience nasal congestion, runny nose, or sore throat, loss of appetite, distorted sense of taste, cataplexy, weakness, nervousness or anxiety, depressed mood, nightmares or abnormal dreams, sleep paralysis, sleepwalking, or other sleep disturbances including insomnia, sleepiness or sedation, falls, vertigo, tremor, balance disorder, cognitive issues including disturbance in attention, confusion or disorientation, numbed sense of touch, tingling, blurred vision, heart palpitations, high blood pressure, shortness of breath, snoring, vomiting, diarrhea, stomach pain, excessive sweating, rashes, joint pain, muscle pain, back pain, muscle spasms, bedwetting, urinary incontinence, and swelling of the limbs. The first extended research into sodium oxybate and its use in humans was conducted in the early 1960s by Henri Laborit to study the neurotransmitter GABA. It was studied for a range of uses, including obstetric surgery, during childbirth, and as an anxiolytic; there were anecdotal reports of it having antidepressant and aphrodisiac effects as well. The FDA issued a warning in November 1990 that the sale of GHB was illegal. At the same time, research on the use of sodium oxybate had formalized, as a company called Orphan Medical Inc. had filed an Investigational New Drug application and was running clinical trials with the intention of gaining regulatory approval for use to treat narcolepsy. In 1996, Orphan contracted with Lonza Group, a contract manufacturer for supply of the drug. In 2000, the Hillory J. Farias and Samantha Reid Date Rape Prevention Act of 2000 was signed into law in the US, which put GHB on Schedule I of the Controlled Substances Act, but sodium oxybate, when used under an IND or NDA from the US FDA, was considered a Schedule III substance, but with Schedule I trafficking penalties. Sodium oxybate was approved by the FDA in 2002 under the brand name Xyrem with a strict risk control strategy to prevent drug diversion and control the risk of abuse by people to whom it was prescribed. Orphan Medical licensed the right to market the drug in Europe to Celltech in 2003. In 2004, Celltech was acquired by UCB and in 2005 Jazz Pharmaceuticals acquired Orphan Medical. In January 2007, Valeant announced that Jazz Pharmaceuticals had licensed the rights to market Xyrem in Canada to Valeant. Jazz Pharmaceuticals and Valeant terminated the agreement in 2017. In July 2007, Jazz Pharmaceuticals and their subsidiary, Orphan Medical, pleaded guilty to a criminal charge of felony misbranding in their marketing of sodium oxybate; they also settled a civil suit at the same time. Jazz Pharmaceuticals paid $20 million in total and agreed to a corporate integrity agreement and to implement internal reforms. The FDA sent Jazz Pharmaceuticals an FDA warning letter about safety violations in September 2007. In October 2011, the FDA sent Jazz Pharmaceuticals another FDA warning letter for failing to collect, evaluate, and promptly report adverse effects to the FDA after it started marketing the drug. It sent another letter in 2013 saying that the problems described in the 2011 letter appeared to be resolved. In January 2017, the FDA approved the first generic sodium oxybate product for narcolepsy symptoms, which is also subject to the same REMS program conditions as the original. By April 2017, seven companies had filed Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) with the FDA to market generic versions of Xyrem, which resulted in Jazz Pharmaceuticals filing patent infringement cases against them. Hikma Pharmaceuticals had been the first company to file an ANDA and Jazz Pharmaceuticals settled with them in April 2017; under the agreement Hikma could begin selling an authorized generic in 2023 under Jazz Pharmaceuticals' REMS, and would have five years of exclusivity, however, those conditions could change if Jazz Pharmaceuticals' patents were invalidated. In 2023, Jazz Pharmaceuticals licensed the right to produce an authorized generic of Xyrem to Hikma Pharmaceuticals, marketed as "Sodium Oxybate Oral Solution". In May 2023, the FDA approved Lumryz, an extended release oral suspension of sodium oxybate.

Реттеу

АҚШ-та GHB I тізімдегі бақыланатын зат, ал FDA НДҚ немесе IND өтінімі бойынша қолданылатын натрий оксибаты, Бақыланатын заттар туралы заңға сәйкес, медициналық қолдану үшін III тізімдегі бақыланатын зат ретінде жіктеледі, ал заңсыз қолдану I тізімдегі жазаларға жатады. Бұл әдеттегі дозаларда жылына 6500 фунт стерлингтен 13100 фунт стерлингке дейін шығынға түседі. Jazz Pharmaceuticals Xyrem бағасын 841%-ға өсірді, 2013 жылы 569 миллион доллар табыс алып, Jazz Pharmaceuticals кірісінің 50%-дан астам бөлігін құрады. Hikma Pharmaceuticals өндірген алғашқы жалпы қолданыстағы натрий оксибаты 2023 жылдың қаңтарында қолжетімді болды. Бұл елдерде дәрі-дәрмектердің, оның ішінде натрий оксибатының құны арзан. 2016 жылдың мамыр айында Жоғары сот оларға ауыр нарколепсиямен ауыратын жасөспірімді емдеуге қаражат бөлді. Сот судьясы олардың «өте нашар шешімін» және қызға қатысты, жүздеген NHS пациенттері осы дәріні қабылдап жатқандағы «абсурдты» кемсітуші саясатын сынады.

Аттар

Натрий оксибаты – бұл химиялық заттың жалпы атауы; оның халықаралық бейтарап атауы (INN) жоқ. 2018 жылдың сәуір айынан бастап натрий оксибаты келесі брендтермен сатылады: Alcover (Италия), Gamma OH (Франция), Natrii oxybutyras Kalceks (Латвия), Somsanit (Германия), Xyrem (Jazz Pharmaceuticals және UCB көптеген елдерде). 2023 жылы АҚШ-та Xyrem-нің алғашқы мақұлданған генеригі қолжетімді болды.