Натрия оксибат: лечение нарколепсии и алкогольной зависимости.

Введение

Лекарственные средства для лечения симптомов нарколепсии

Оксибат натрия является натриевой солью γ-гидроксибутировой кислоты (GHB). Клинические испытания по лечению нарколепсии проводились одновременно с ростом обеспокоенности общественности по поводу злоупотребления GHB как клубным наркотиком и наркотиком, используемым при совершении сексуальных преступлений. В 2000 году GHB был отнесен к Списку I контролируемых веществ в Соединенных Штатах, в то время как оксибат натрия, при использовании в рамках заявки FDA NDA или IND, был классифицирован как контролируемое вещество Списка III для медицинского применения в соответствии с Законом о контролируемых веществах, а незаконное использование преследовалось по закону как нарушение Списка I. В 2002 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило оксибат натрия для лечения симптомов нарколепсии.

В 2005 году он был одобрен для лечения симптомов нарколепсии в Европейском союзе, а в 2007 году компания заплатила штраф в размере 20 миллионов долларов за продвижение препарата по показаниям, не указанным в инструкции.

Медицинское применение

Клиническое применение оксибата натрия было введено в Европе в 1964 году в качестве анестетика для внутривенного введения, но не получило широкого распространения из-за риска возникновения судорог. По состоянию на 2006 год он оставался разрешенным для этого применения во Франции и Италии, но также не использовался широко. Установлена его эффективность "в лечении основных, клинически значимых симптомов нарколепсии и нарушений структуры сна". Однако, в связи с риском злоупотребления данным препаратом, в США он доступен только в рамках программы REMS, утвержденной FDA. Программа требует сертификации врачей, назначающих препарат, отпуска из сертифицированной центральной аптеки и обязательной регистрации пациентов в программе с документированием безопасного применения лекарства. За прошедшие годы было проведено несколько исследований для дальнейшего подтверждения эффективности оксибата натрия при этих состояниях. Результаты небольших исследований позволяют предположить, что он может быть "эффективнее налтрексона и дисульфирама в отношении поддержания абстиненции и предотвращения влечения в среднесрочной перспективе, то есть через 3–12 месяцев". В обзоре 2014 года Джиллиан Китинг описала оксибат натрия как "полезный вариант лечения алкогольного абстинентного синдрома и поддержания абстиненции при алкогольной зависимости". В связи с этим, исследование, опубликованное в 2019 году, проанализировало данные о безопасности, полученные в ходе 40 клинических испытаний и из базы данных фармаконадзора, охватывающей около 260 000 пациентов с алкогольной зависимостью, получавших оксибат натрия в Италии и Австрии. Результаты показали хорошую переносимость оксибата натрия, контролируемые риски и отсутствие сообщений о проблемах безопасности. Группа международных исследователей также отметила в 2018 году, что "оксибат натрия обладает отличным соотношением риск-польза для данного показания" и является "многообещающим терапевтическим вариантом для пациентов с наиболее тяжелой алкогольной зависимостью, способным принести значительную клиническую и общественную пользу и снизить затраты". Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность оксибата натрия в лечении важных симптомов фибромиалгии, таких как боль и нарушение структуры сна. Однако в 2010 году FDA единогласно отклонила это показание, ссылаясь на потенциал злоупотребления препаратом в качестве наркотика. Беременным женщинам не следует принимать препарат, а женщинам не следует беременеть во время лечения. Он выделяется с грудным молоком и не должен использоваться кормящими матерями. Сообщалось о случаях развития сильной зависимости и влечения при чрезмерном и нелегальном употреблении препарата. GHB, протонированная (кислотная) форма этой соли, использовалась при совершении сексуальных преступлений и изнасилований, хотя нелегальная форма GHB обычно отличается по характеристикам от фармацевтического оксибата натрия. Оксибат натрия вызывает головокружение, тошноту и головную боль у 10–20% пациентов; тошнота чаще встречается у женщин, чем у мужчин. У 1–10% пациентов наблюдаются заложенность носа, насморк или боль в горле, потеря аппетита, искажение вкуса, катаплексия, слабость, нервозность или тревога, подавленное настроение, кошмары или аномальные сновидения, сонный паралич, лунатизм или другие нарушения сна, включая бессонницу, сонливость или седацию, падения, головокружение, тремор, нарушение равновесия, когнитивные нарушения, включая снижение внимания, спутанность сознания или дезориентацию, онемение, покалывание, нечеткость зрения, сердцебиение, повышенное кровяное давление, одышка, храп, рвота, диарея, боль в животе, повышенное потоотделение, сыпь, боль в суставах, мышечная боль, боль в спине, мышечные спазмы, ночное недержание мочи, недержание мочи и отеки конечностей. Первое углубленное исследование оксибата натрия и его применения у людей было проведено в начале 1960-х годов Анри Лаборитом для изучения нейромедиатора ГАМК. Он изучался для различных целей, включая акушерскую хирургию, во время родов и в качестве анксиолитика; также поступали отдельные сообщения о его антидепрессивном и афродизиакальном действии. В ноябре 1990 года FDA выпустило предупреждение о незаконности продажи GHB. В то же время исследования по применению оксибата натрия были формализованы, поскольку компания Orphan Medical Inc. подала заявку на проведение исследований нового лекарственного препарата (IND) и проводила клинические испытания с целью получения одобрения регулирующих органов для лечения нарколепсии. В 1996 году Orphan заключила контракт с Lonza Group, контрактным производителем, для поставки препарата. В 2000 году был подписан Закон Хиллори Дж. Фариас и Саманты Рейд о предотвращении изнасилований с использованием наркотиков (Hillory J. Farias and Samantha Reid Date Rape Prevention Act of 2000), который отнес GHB к Списку I контролируемых веществ, однако оксибат натрия, используемый в рамках IND или NDA от FDA США, считался веществом Списка III, но с санкциями, применимыми к веществам Списка I в отношении оборота. Оксибат натрия был одобрен FDA в 2002 году под торговой маркой Xyrem с жесткой стратегией контроля рисков для предотвращения утечки препарата и контроля риска злоупотребления со стороны пациентов, которым он был назначен. В 2003 году Orphan Medical лицензировала Celltech право на маркетинг препарата в Европе. В 2004 году Celltech была приобретена UCB, а в 2005 году Jazz Pharmaceuticals приобрела Orphan Medical. В январе 2007 года Valeant объявила, что Jazz Pharmaceuticals лицензировала права на маркетинг Xyrem в Канаде Valeant. Jazz Pharmaceuticals и Valeant расторгли соглашение в 2017 году. В июле 2007 года Jazz Pharmaceuticals и ее дочерняя компания Orphan Medical признали себя виновными в уголовном преступлении – преднамеренном искажении информации при маркетинге оксибата натрия; они также урегулировали гражданский иск в то же время. Jazz Pharmaceuticals выплатила в общей сложности 20 миллионов долларов и согласилась на соглашение о корпоративной добросовестности и внедрение внутренних реформ. В сентябре 2007 года FDA направила Jazz Pharmaceuticals предупредительное письмо FDA о нарушениях безопасности. В октябре 2011 года FDA направила Jazz Pharmaceuticals еще одно предупредительное письмо FDA за неспособность собирать, оценивать и своевременно сообщать о нежелательных эффектах в FDA после начала маркетинга препарата. В 2013 году было направлено еще одно письмо с указанием на то, что проблемы, описанные в письме 2011 года, были устранены. В январе 2017 года FDA одобрило первый генерический продукт оксибата натрия для лечения симптомов нарколепсии, который также подлежит тем же условиям программы REMS, что и оригинальный препарат. К апрелю 2017 года семь компаний подали заявки на сокращенное одобрение новых лекарственных препаратов (ANDA) в FDA для маркетинга генерических версий Xyrem, что привело к подаче Jazz Pharmaceuticals исков о нарушении патентных прав против них. Hikma Pharmaceuticals была первой компанией, подавшей ANDA, и Jazz Pharmaceuticals урегулировала дело с ней в апреле 2017 года; в соответствии с соглашением Hikma могла начать продавать авторизованный генерик в 2023 году в рамках программы REMS Jazz Pharmaceuticals и имела бы пятилетний период эксклюзивности, однако эти условия могли измениться, если бы патенты Jazz Pharmaceuticals были признаны недействительными. В 2023 году Jazz Pharmaceuticals лицензировала Hikma Pharmaceuticals право на производство авторизованного генерика Xyrem под названием "Раствор оксибата натрия для приема внутрь". В мае 2023 года FDA одобрило Lumryz, суспензию оксибата натрия пролонгированного действия для перорального применения.

Clinical use of sodium oxybate was introduced in Europe in 1964 as an anesthetic given intravenously, but it was not widely used since it sometimes caused seizures. As of 2006, it was still authorized for this use in France and Italy but not widely used. and that its effectiveness "in treating major, clinically relevant narcolepsy symptoms and sleep architecture abnormalities" has been established. However, because of the risks of abuse associated with this medication, it is available in the US only through a REMS program mandated by the FDA. The program requires that providers who prescribe it are certified to do so, that it is dispensed only from a central pharmacy that is certified to do so, and that people to whom it is prescribed must be enrolled in a program for the drug and must document that they are using the drug safely. Over the years, several studies were conducted to further substantiate sodium oxybate efficacy in these indications. Results of small studies suggest it may be "better than naltrexone and disulfiram regarding abstinence maintenance and prevention of craving in the medium term, i. e. 3–12 months." In a 2014 review, Gillian Keating described sodium oxybate as a "useful option for the treatment of alcohol withdrawal syndrome and for the maintenance of abstinence in alcohol dependence." In this context, a study published in 2019 analyzed safety data from 40 clinical trials and from a pharmacovigilance database covering around 260,000 alcohol dependent patients treated with sodium oxybate in Italy and Austria. Results showed that sodium oxybate was well tolerated, risks were controlled, and no safety concerns were reported. A group of international researchers has also considered in 2018 that "sodium oxybate has an excellent risk benefit ratio for this indication" and that it is "a very promising therapeutic option for the most severe alcohol dependent patients and may provide substantial clinical and public health benefit and costs". Multiple trials have shown sodium oxybate to be effective in treating important symptoms of fibromyalgia, such as pain and poor sleep structure. However, in 2010, the FDA voted unanimously against this indication, with commenters citing its potential for abuse as a street drug. Pregnant women should not take it, and women should not become pregnant while taking it. It is excreted in breast milk and should not be used by mothers who are breast feeding. Cases of severe dependence and cravings have been reported with excessive and illicit use of this medication. GHB, the protonated (acidic) form of this salt, has been used to commit drug facilitated sexual assault and date rape, though the illicit form of GHB typically has different characteristics from pharmaceutical grade sodium oxybate. Sodium oxybate causes dizziness, nausea, and headache in 10% to 20% of people who take it; nausea is more common in women than men. Between 1% and 10% of people experience nasal congestion, runny nose, or sore throat, loss of appetite, distorted sense of taste, cataplexy, weakness, nervousness or anxiety, depressed mood, nightmares or abnormal dreams, sleep paralysis, sleepwalking, or other sleep disturbances including insomnia, sleepiness or sedation, falls, vertigo, tremor, balance disorder, cognitive issues including disturbance in attention, confusion or disorientation, numbed sense of touch, tingling, blurred vision, heart palpitations, high blood pressure, shortness of breath, snoring, vomiting, diarrhea, stomach pain, excessive sweating, rashes, joint pain, muscle pain, back pain, muscle spasms, bedwetting, urinary incontinence, and swelling of the limbs. The first extended research into sodium oxybate and its use in humans was conducted in the early 1960s by Henri Laborit to study the neurotransmitter GABA. It was studied for a range of uses, including obstetric surgery, during childbirth, and as an anxiolytic; there were anecdotal reports of it having antidepressant and aphrodisiac effects as well. The FDA issued a warning in November 1990 that the sale of GHB was illegal. At the same time, research on the use of sodium oxybate had formalized, as a company called Orphan Medical Inc. had filed an Investigational New Drug application and was running clinical trials with the intention of gaining regulatory approval for use to treat narcolepsy. In 1996, Orphan contracted with Lonza Group, a contract manufacturer for supply of the drug. In 2000, the Hillory J. Farias and Samantha Reid Date Rape Prevention Act of 2000 was signed into law in the US, which put GHB on Schedule I of the Controlled Substances Act, but sodium oxybate, when used under an IND or NDA from the US FDA, was considered a Schedule III substance, but with Schedule I trafficking penalties. Sodium oxybate was approved by the FDA in 2002 under the brand name Xyrem with a strict risk control strategy to prevent drug diversion and control the risk of abuse by people to whom it was prescribed. Orphan Medical licensed the right to market the drug in Europe to Celltech in 2003. In 2004, Celltech was acquired by UCB and in 2005 Jazz Pharmaceuticals acquired Orphan Medical. In January 2007, Valeant announced that Jazz Pharmaceuticals had licensed the rights to market Xyrem in Canada to Valeant. Jazz Pharmaceuticals and Valeant terminated the agreement in 2017. In July 2007, Jazz Pharmaceuticals and their subsidiary, Orphan Medical, pleaded guilty to a criminal charge of felony misbranding in their marketing of sodium oxybate; they also settled a civil suit at the same time. Jazz Pharmaceuticals paid $20 million in total and agreed to a corporate integrity agreement and to implement internal reforms. The FDA sent Jazz Pharmaceuticals an FDA warning letter about safety violations in September 2007. In October 2011, the FDA sent Jazz Pharmaceuticals another FDA warning letter for failing to collect, evaluate, and promptly report adverse effects to the FDA after it started marketing the drug. It sent another letter in 2013 saying that the problems described in the 2011 letter appeared to be resolved. In January 2017, the FDA approved the first generic sodium oxybate product for narcolepsy symptoms, which is also subject to the same REMS program conditions as the original. By April 2017, seven companies had filed Abbreviated New Drug Applications (ANDAs) with the FDA to market generic versions of Xyrem, which resulted in Jazz Pharmaceuticals filing patent infringement cases against them. Hikma Pharmaceuticals had been the first company to file an ANDA and Jazz Pharmaceuticals settled with them in April 2017; under the agreement Hikma could begin selling an authorized generic in 2023 under Jazz Pharmaceuticals' REMS, and would have five years of exclusivity, however, those conditions could change if Jazz Pharmaceuticals' patents were invalidated. In 2023, Jazz Pharmaceuticals licensed the right to produce an authorized generic of Xyrem to Hikma Pharmaceuticals, marketed as "Sodium Oxybate Oral Solution". In May 2023, the FDA approved Lumryz, an extended release oral suspension of sodium oxybate.

Регулирование

В Соединенных Штатах ГХБ является наркотическим веществом Списка I, в то время как оксибат натрия, при использовании в рамках одобрения FDA NDA или IND, классифицируется как наркотическое вещество Списка III для медицинского применения согласно Закону о контролируемых веществах, а незаконное использование влечет за собой наказание, предусмотренное Списком I. Стоимость лечения при типичных дозах составляет от 6 500 до 13 100 фунтов стерлингов в год. Jazz Pharmaceuticals повысила цену на Xyrem на 841%, получив в 2013 году в общей сложности 569 миллионов долларов, что составило более 50% выручки Jazz Pharmaceuticals. Первый одобренный генерический оксибат натрия, произведенный компанией Hikma Pharmaceuticals, поступил в продажу в январе 2023 года. Стоимость лекарственных препаратов, включая оксибат натрия, как правило, ниже в этих странах. В мае 2016 года Высокий суд обязал их финансировать лечение подростка с тяжелой нарколепсией. Судья подверг критике их "полностью ошибочное решение" и "абсурдную" политику, дискриминирующую девочку, в то время как сотни других пациентов NHS уже получают этот препарат.

Имена

Оксибат натрия — это общее название данного химического вещества; международного непатентованного названия (INN) оно не имеет. По состоянию на апрель 2018 года оксибат натрия продавался под следующими торговыми марками: Alcover (Италия), Gamma OH (Франция), Natrii oxybutyras Kalceks (Латвия), Somsanit (Германия), Xyrem (во многих странах, производителями Jazz Pharmaceuticals и UCB). В 2023 году в США стал доступен первый санкционированный генерик препарата Xyrem.