Паклитакселдің толық синтезі: зерттеулер мен даму тарихы
Paclitaxel total synthesis
Paclitaxel синтезі: қатерлі ісікке қарсы маңызды дәрінің өндірісі, Taxus brevifolia сирек кездесетін ресурсынан алудың орнына, жаңа туындыларын жасау жолы.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Кіріспе
Органикалық химияда паклитакселдің толық синтезі – паклитакселдің (Taxol) толық синтезі саласындағы маңызды және үздіксіз жүріп жатқан зерттеу еңбегі болып табылады. Бұл дитерпеноид – қатерлі ісіктерді емдеуде маңызды дәрі, бірақ сонымен қатар өте қымбат, себебі бұл зат Тынық мұхитының йеуінен (Taxus brevifolia) сирек кездесетін ресурс ретінде алынады. Бұл қосылыстың синтетикалық түрде қайта жасалуы ғана емес, сонымен қатар коммерциялық және ғылыми маңызы зор, сондай-ақ табиғатта табылмайтын, бірақ жоғары әлеуеті бар паклитаксел туындыларына жол ашады. Паклитаксел молекуласы тетрациклді ядродан, атап айтқанда баккатин III және амидтік тізбектен тұрады. Ядроны құрайтын сақиналар (солдан оңға қарай) А сақинасы (циклогексен), В сақинасы (циклооктан), С сақинасы (циклогексан) және D сақинасы (окситан) деп аталады. Паклитакселдік препаратты әзірлеу процесі 40 жылдан астам уақытты алды. Тынық мұхиты йеуінің қабығынан алынған экстрактінің ісікке қарсы белсенділігі 1963 жылы АҚШ үкіметінің 20 жыл бұрын қолданысқа енгізілген өсімдіктерді тексеру бағдарламасының нәтижесінде анықталды. Ісікке қарсы белсенділіктің жауапты заттары 1969 жылы ашылды және құрылымдық анықтамасы 1971 жылы аяқталды. Флорида мемлекеттік университетінің профессоры Роберт А. Холтон 1982 жылы бастаған паклитакселдің толық синтезін 1994 жылы жүзеге асырды. 1989 жылы Холтон 10-дезацетилбаккатин III-ден басталатын паклитакселдің жартылай синтетикалық жолын да жасады. Бұл қосылыс биосинтетикалық прекурсор болып табылады және Taxus baccata (еуропалық йеу) - да паклитакселдің өзінен гөрі көп мөлшерде кездеседі. 1990 жылы Bristol Myers Squibb компаниясы осы процестің патентіне лицензия сатып алды, соның нәтижесінде Флорида мемлекеттік университеті мен Холтон (40% үлесімен) 200 миллион АҚШ долларынан астам табыс тапты.
Paclitaxel total synthesis in organic chemistry is a major ongoing research effort in the total synthesis of paclitaxel (Taxol). This diterpenoid is an important drug in the treatment of cancer but, also expensive because the compound is harvested from a scarce resource, namely the Pacific yew (Taxus brevifolia). Not only is the synthetic reproduction of the compound itself of great commercial and scientific importance, but it also opens the way to paclitaxel derivatives not found in nature but with greater potential. The paclitaxel molecule consists of a tetracyclic core called baccatin III and an amide tail. The core rings are conveniently called (from left to right) ring A (a cyclohexene), ring B (a cyclooctane), ring C (a cyclohexane) and ring D (an oxetane). The paclitaxel drug development process took over 40 years. The anti tumor activity of a bark extract of the Pacific yew tree was discovered in 1963 as a follow up of a US government plant screening program already in existence 20 years before that. The active substance responsible for the anti tumor activity was discovered in 1969 and structure elucidation was completed in 1971. Robert A. Holton of Florida State University succeeded in the total synthesis of paclitaxel in 1994, a project that he had started in 1982. In 1989 Holton had also developed a semisynthetic route to paclitaxel starting from 10 deacetylbaccatin III. This compound is a biosynthetic precursor and is found in larger quantities than paclitaxel itself in Taxus baccata (the european yew). In 1990
Bristol Myers Squibb bought a licence to the patent for this process which in the years to follow earned Florida State University and Holton (with a 40% take) over 200 million US dollars.
Биосинтез
Паклитакселдің биосинтез жолы зерттелді және шамамен 20 ферменттік қадамнан тұрады. Толық схема әлі қолжетімді емес. Белгілі сегменттер қазірге дейін талпынылған синтетикалық жолдардан (Сурет 1) мүлдем өзгеше. Бастапқы қосылысы – геранилгеранил дифосфаты 2, ол гераниол 1-дің димері. Бұл қосылыс паклитаксел қаңқасына қажетті барлық 20 көміртек атомын қамтиды. 3 аралық (таксадиен) арқылы сақина жабылуы таксузин 4-ке алып келеді. Осы типтегі синтез зертханада мүмкін еместігінің екі негізгі себебі – табиғаттың стереохимияны жақсырақ бақылауы және цитохром P450 кейбір тотығуларда жауапты болатын оттегілік топтармен көмірсутек қаңқасын жақсырақ белсендіруі. 5 аралық 10-деацетилбаккатин III деп аталады. 2011 жылы генетикалық түрлендірілген E. coli бактериясын пайдаланып, таксадиеннің биохимиялық килограммдық деңгейде өндірілуі туралы хабарланды.
The biosynthetic pathway to paclitaxel has been investigated and consists of approximately 20 enzymatic steps. The complete scheme is still unavailable. The segments that are known are very different from the synthetic pathways tried thus far (Scheme 1). The starting compound is geranylgeranyl diphosphate 2 which is a dimer of geraniol 1. This compound already contains all the required 20 carbon atoms for the paclitaxel skeleton. More ring closing through intermediate 3 (taxadiene) leads to taxusin 4. The two main reasons why this type of synthesis is not feasible in the laboratory is that nature does a much better job controlling stereochemistry and a much better job activating a hydrocarbon skeleton with oxygen substituents for which cytochrome P450 is responsible in some of the oxygenations. Intermediate 5 is called 10 deacetylbaccatin III. A biochemical kilogram scale production of taxadiene was reported using genetically engineered E. coli in 2011.