Полный синтез паклитаксела: достижения и перспективы.
Paclitaxel total synthesis
Полный синтез паклитаксела: важность, сложность и перспективы создания аналогов для лечения рака. Исследование структуры и получение из возобновляемых источников.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Полный синтез паклитаксела в органической химии является важным направлением исследований в области полного синтеза паклитаксела (Taxol). Этот дитерпеноид – важный препарат для лечения рака, но при этом дорогостоящий, поскольку соединение получают из редкого источника – тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Синтетическое воспроизведение самого соединения имеет большое коммерческое и научное значение, а также открывает путь к производным паклитаксела, не встречающимся в природе, но обладающим большим потенциалом. Молекула паклитаксела состоит из тетрациклического ядра, называемого баккатином III, и амидного «хвоста». Кольца ядра удобно обозначают (слева направо) кольцом A (циклогексен), кольцом B (циклооктан), кольцом C (циклогексан) и кольцом D (оксетан). Разработка лекарственного препарата на основе паклитаксела заняла более 40 лет. Противоопухолевая активность экстракта коры тихоокеанского тиса была обнаружена в 1963 году в рамках программы скрининга растений, проводимой правительством США, которая существовала уже 20 лет к тому времени. Активное вещество, ответственное за противоопухолевую активность, было обнаружено в 1969 году, а установление структуры завершено в 1971 году. Роберту Холтону из Университета штата Флорида удалось осуществить полный синтез паклитаксела в 1994 году, над проектом которого он начал работать в 1982 году. В 1989 году Холтон также разработал полусинтетический метод получения паклитаксела, отправной точкой для которого является 10-деацетилбаккатин III. Это соединение является биосинтетическим предшественником и содержится в Taxus baccata (европейском тисе) в больших количествах, чем сам паклитаксел. В 1990 году компания Bristol Myers Squibb приобрела лицензию на патент для этого процесса, который в последующие годы принес Университету штата Флорида и Холтону (с 40% роялти) более 200 миллионов долларов США.
Paclitaxel total synthesis in organic chemistry is a major ongoing research effort in the total synthesis of paclitaxel (Taxol). This diterpenoid is an important drug in the treatment of cancer but, also expensive because the compound is harvested from a scarce resource, namely the Pacific yew (Taxus brevifolia). Not only is the synthetic reproduction of the compound itself of great commercial and scientific importance, but it also opens the way to paclitaxel derivatives not found in nature but with greater potential. The paclitaxel molecule consists of a tetracyclic core called baccatin III and an amide tail. The core rings are conveniently called (from left to right) ring A (a cyclohexene), ring B (a cyclooctane), ring C (a cyclohexane) and ring D (an oxetane). The paclitaxel drug development process took over 40 years. The anti tumor activity of a bark extract of the Pacific yew tree was discovered in 1963 as a follow up of a US government plant screening program already in existence 20 years before that. The active substance responsible for the anti tumor activity was discovered in 1969 and structure elucidation was completed in 1971. Robert A. Holton of Florida State University succeeded in the total synthesis of paclitaxel in 1994, a project that he had started in 1982. In 1989 Holton had also developed a semisynthetic route to paclitaxel starting from 10 deacetylbaccatin III. This compound is a biosynthetic precursor and is found in larger quantities than paclitaxel itself in Taxus baccata (the european yew). In 1990
Bristol Myers Squibb bought a licence to the patent for this process which in the years to follow earned Florida State University and Holton (with a 40% take) over 200 million US dollars.
Биосинтез
Биосинтетический путь к паклитакселу изучен и состоит примерно из 20 ферментативных стадий. Полная схема пока не установлена. Известные фрагменты существенно отличаются от синтетических путей, которые были опробованы на данный момент (схема 1). Исходным соединением является геранилгеранилдифосфат 2, являющийся димером гераниола 1. Это соединение уже содержит все необходимые 20 атомов углерода для скелета паклитаксела. Дальнейшее замыкание колец через промежуточное соединение 3 (таксадиен) приводит к таксусину 4. Две основные причины, по которым данный тип синтеза нереализуем в лабораторных условиях, заключаются в том, что природа значительно лучше контролирует стереохимию и эффективнее активирует углеводородный скелет кислородными заместителями, за что отвечает цитохром P450 в некоторых реакциях окисления. Промежуточное соединение 5 называется 10-деацетилбаккатин III. В 2011 году было сообщено о биохимическом производстве таксадиена в килограммовых масштабах с использованием генетически модифицированной *E. coli*.
The biosynthetic pathway to paclitaxel has been investigated and consists of approximately 20 enzymatic steps. The complete scheme is still unavailable. The segments that are known are very different from the synthetic pathways tried thus far (Scheme 1). The starting compound is geranylgeranyl diphosphate 2 which is a dimer of geraniol 1. This compound already contains all the required 20 carbon atoms for the paclitaxel skeleton. More ring closing through intermediate 3 (taxadiene) leads to taxusin 4. The two main reasons why this type of synthesis is not feasible in the laboratory is that nature does a much better job controlling stereochemistry and a much better job activating a hydrocarbon skeleton with oxygen substituents for which cytochrome P450 is responsible in some of the oxygenations. Intermediate 5 is called 10 deacetylbaccatin III. A biochemical kilogram scale production of taxadiene was reported using genetically engineered E. coli in 2011.