Тетрациклин: кең спектрлі антибиотиктер тобы

Кіріспе

Кең спектрлі антибиотиктердің түрі – тетрациклиндер деп аталатын антибиотиктер тобы.

Тетрациклиндер – жалпы негізгі құрылымы бар кең спектрлі антибиотикалық қосылыстар тобы. Олар Streptomyces бактериясының бірнеше түрінен тікелей оқшауланады немесе оқшауланған қосылыстардан жартылай синтетикалық жолмен өндіріледі. Тетрациклин молекулалары әртүрлі функционалдық топтар қосылған сызықтық біріктірілген тетрациклді ядроны (А, В, С және D сақиналары) құрайды. Тетрациклиндер олардың төрт ("тетра") көмірсутекті сақиналарының ("цикл") туындысынан ("ин") алынған. Олар поликетидтердің кіші класы ретінде анықталады, октагидротетрацен 2 карбоксамид скелетіне ие және полициклдік нафтацен карбоксамидінің туындылары ретінде белгілі. Барлық тетрациклиндердің құрылымы бірдей болса да, олар бір-бірінен хлор, метил және гидроксил топтарының болуымен ерекшеленеді. Бұл өзгерістер олардың кең ауқымды антибактериалды белсенділігін өзгертпейді, бірақ жартылай жойылу мерзімі және сарысудағы белоктарға байлану сияқты фармакологиялық қасиеттеріне әсер етеді. Тетрациклиндер – ең арзан антибиотиктер класының бірі және оларды адам мен жануарлар инфекцияларын профилактикалау мен емдеуде, сондай-ақ өсімді ынталандырушы ретінде мал азығында субтерапиялық деңгейлерде кеңінен қолданады. Тетрациклиндер орташа ауырлықтағы акне мен розацеяны емдеуде кеңінен қолданылады (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин немесе миноциклин). Анаеробты бактериялар тетрациклиндерге аэробикалық бактериялар сияқты сезімтал емес. Доксициклин Bacillus anthracis (антракс) инфекциясын профилактикалық емдеу ретінде де қолданылады және бубондық обаның жұқпалы агенті Yersinia pestis-ке қарсы тиімді. Сондай-ақ, ол безгекті емдеу мен профилактика үшін, сондай-ақ слон титі филяриазды емдеу үшін қолданылады. Тетрациклиндер хламидиоз (трахома, пситтакоз, сальпинг, уретрит және L. venereum инфекциясы), рикетсия (тиф, Рокки тауларындағы дақты қызба), бруцеллез және спирохетальды инфекциялар (Лайм ауруы/боррелиоз және сифилис) салдарынан болатын инфекцияларды емдеу үшін таңдалған емдеу әдісі болып қала береді. Олардың жалпы өлім-жітімге тигізетін әсері күмәнді.

Tetracyclines are a group of broad spectrum antibiotic compounds that have a common basic structure and are either isolated directly from several species of Streptomyces bacteria or produced semi synthetically from those isolated compounds. Tetracycline molecules comprise a linear fused tetracyclic nucleus (rings designated A, B, C and D) to which a variety of functional groups are attached. Tetracyclines are named after their four ("tetra ") hydrocarbon rings (" cycl ") derivation (" ine"). They are defined as a subclass of polyketides, having an octahydrotetracene 2 carboxamide skeleton and are known as derivatives of polycyclic naphthacene carboxamide. While all tetracyclines have a common structure, they differ from each other by the presence of chloro, methyl, and hydroxyl groups. These modifications do not change their broad antibacterial activity, but do affect pharmacological properties such as half life and binding to proteins in serum. Tetracyclines are among the cheapest classes of antibiotics available and have been used extensively in prophylaxis and in treatment of human and animal infections, as well as at subtherapeutic levels in animal feed as growth promoters. Tetracyclines are widely used in the treatment of moderately severe acne and rosacea (tetracycline, oxytetracycline, doxycycline or minocycline). Anaerobic bacteria are not as susceptible to tetracyclines as are aerobic bacteria. Doxycycline is also used as a prophylactic treatment for infection by Bacillus anthracis (anthrax) and is effective against Yersinia pestis, the infectious agent of bubonic plague. It is also used for malaria treatment and prophylaxis, as well as treating elephantitis filariasis. Tetracyclines remain the treatment of choice for infections caused by chlamydia (trachoma, psittacosis, salpingitis, urethritis and L. venereum infection), Rickettsia (typhus, Rocky Mountain spotted fever), brucellosis and spirochetal infections (Lyme disease/borreliosis and syphilis). and their effect on overall mortality is questioned.

Жанама әсерлер

Тетрациклиннің жанама әсерлері сирек кездеседі, бірақ фототоксикалық ерекше назар қажет етеді. Ол күн сәулесінің немесе басқа да жарық көздерінің әсерінен күнге күйіп кету қаупін арттырады. Бұл, әсіресе, ұзақ мерзімді демалысқа шығуға жоспарлаған және малярияға қарсы профилактика үшін доксициклин қабылдауға ниеттенген адамдар үшін маңызды. Олар асқазан мен ішекте ауру тудыруы, ал сирек жағдайларда аллергиялық реакцияларға себеп болуы мүмкін. Өте сирек жағдайда, қауіпті екіншілік ми ішілік гипертензияның, сондай-ақ идиопатиялық ми ішілік гипертензияның белгісі ретінде ауыр бас ауруы мен көру қабілетінің бұзылуы пайда болуы мүмкін. Тетрациклин – тератогендік зат, себебі олар ұрықтың даму кезеңінде тістердің түсін өзгерткізеді. Осы себепті, тетрациклин 8 жасқа дейінгі балаларға қолдануға қарсы көрсетіледі. Кейбір ересектерде де тістердің түсі сәл сұрғылт реңге боялуы мүмкін. Дегенмен, жүктіліктің алғашқы 18 аптасында оларды қолдану қауіпсіз. Тетрациклин қабылдап жүрген кейбір пациенттерге медициналық бақылау қажет, өйткені олар стеатоз бен бауыр токсикациясын тудыруы мүмкін.

Сақтық шаралары

Тетрациклин препараттарын бауыр функциясы бұзылған адамдар сақтықпен қолдану керек. Сонымен қатар, молекулалар суда ерітінді болғандықтан, бұл бүйрек жеткіліксіздігін күшейтеді (бірақ бұл липидте ерітін доксициклин және миноциклин препараттарына қатысты емес). Олар миастения гравис ауруындағы бұлшық әлсіздігін арттыруы және жүйелік қызыл жегіш ауруын (эритематозды жегіш) асқындыруы мүмкін. Алюминий және кальций қосылған антиацидтер барлық тетрациклиннің сіңуін азайтады, ал сүт өнімдері миноциклиннен басқа барлық препараттардың сіңуін күрт азайтады. Тетрациклиннің ыдырау өнімдері уытты және бүйректің нефрондарының проксимальды түтікшелерінің жұмысына әсер ететін, қауіпті Fanconi синдромын тудыруы мүмкін. Бұл препараттардың жарамдылық мерзімі өткеннен кейін оларды тастау керек, себебі олар гепатотоксикалық әсерге (бауырға зиянды әсерге) ұшыратуы мүмкін. Бұрын тетрациклин антибиотиктері гормоналды контрацепцияның көптеген түрлерінің тиімділігін төмендетеді деп есептелген. Жақындағы зерттеулер көрсеткендей, көптеген тетрациклин препараттарын қолданған кезде ауызша контрацепцияның тиімділігі айтарлықтай төмендемейді. Алайда, осы зерттеулерге қарамастан, көптеген дәрігерлер тетрациклин қабылдап жатқан адамдарға жасанды жүктіліктің алдын алу үшін тосқауылдық контрацепцияны қолдануды ұсынады.

Қарсы көрсетілімдер

Тетрациклин жүкті немесе бала емізетін әйелдерде, сондай-ақ тістері дамитын балаларда қолданудан аулақ болу керек, себебі ол тістердің тұрақты түс өзгерісіне (жоғарғы және төменгі қатар тістерін кесіп өтетін қою сары-сұр түсті горизонталь жолақ) және тістер мен сүйектердің өсуіне әсер етуі мүмкін. Жүктіліктің алғашқы 12 аптасында қолдану кез келген ауыр туа біткен кемістіктер қаупін арттырмайды. Иіншектік кеспе сияқты шағын туа біткен кемістіктердің қаупі аздап артуы мүмкін, бірақ осы туралы хабарламалардың саны оның бар екеніне сенімді болу үшін жеткіліксіз. Олар 16S рРНК және 21 белоктан тұратын 30S рибосомалық суббірлігіне байланысу арқылы трансляцияның басталуын әртүрлі жолдармен тежейді. Олар аминоацил-тРНК-ның мРНК трансляциялық кешеніне байланысуын тежейді. Кейбір зерттеулер тетрациклиннің 16S және 23S рРНК-мен байланысатынын көрсетті. Тетрациклин матрицалық металлопротеиназаларды тежеуі де анықталды. Бұл механизм олардың антибиотикалық әсерін күшейтпейді, бірақ розацеа, безеу, диабет және әртүрлі жаңа құрылымдарды емдеу үшін химиялық өзгертілген тетрациклин немесе CMT (мысалы, инциклинид) бойынша кең ауқымды зерттеулерге әкелді. Тетрациклин бактериялардың кең спектріне ғана емес, сонымен қатар митохондриясы жоқ вирустар мен протозоаларға, ал кейбір инфекциялық емес жағдайларға да белсенді екені көрсетілді. Тетрациклиннің жасушалық қос спиральды РНК-мен (dsРНК) байланысуы олардың кең әсер ету ауқымын түсіндіруі мүмкін. Бұл бактериялардағы рибосомалық ақуыз синтезі жолдарының ерекшелігіне де байланысты болуы мүмкін. Адам қатерлі ісіктерін емдеу үшін модификацияланған және модификацияланбаған тетрациклинге қатысты бірнеше сынақтар жүргізілді, олардың ішінде Капоси саркомасы бар пациенттерде CMT 3 ең үміт берерлік нәтижелер көрсетті.

Әкімшілік

Ішке қабылдағанда, суға жақсы еритін, қысқа әсер ететін тетрациклиндерді (қарапайым тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин және метациклин) бір стақан сумен, тамақтан кейін екі сағаттан соң немесе тамақтан екі сағат бұрын қабылдау ұсынылады. Бұл, әсіресе, көптеген тетрациклиндер тамақпен, сондай-ақ магний, алюминий, темір және кальциймен оңай байланысады, бұл олардың денеге толық сіңуіне кедерілтіреді. Дәріні қабылдау кезінде сүт өнімдерінен, антиацидтерден және темір қосылған препараттардан аулақ болу керек. Доксициклин мен миноциклинге қатысты бұл ережелерге шағын ерекшеліктер бар, оларды тамақпен бірге қабылдауға болады (бірақ темір, антиацидтер немесе кальций қоспалары емес). Миноциклинды сүт өнімдерімен бірге қабылдауға болады, себебі ол кальциймен оңай келат түзбейді, алайда сүт өнімдері миноциклиннің сіңуін сәл төмендетеді.

Тарих

Тетрациклиндер тарихы мыңдаған адал зерттеушілердің, ғалымдардың, дәрігерлердің және бизнес басшыларының бірлескен еңбегін қамтиды. Тетрациклиндер 1940 жылдары ашылып, 1948 жылы ғылыми әдебиеттерде алғаш рет жарияланды және микроорганизмдердің кең ауқымына қарсы белсенділік танытты. Тетрациклиндер тобының алғашқы мүшелері хлортетрациклин және окситтетрациклин болды. Хлортетрациклин (ауреомицин) алғаш рет 1945 жылы қарапайым зат ретінде табылды және 1948 жылы 73 жастағы Бенджамин Минге Дуггар, американдық «Цианид – Ледерле» зертханаларындағы ботаника профессоры, Yellapragada Subbarow басшылығымен бекітті. Дуггар бұл затты Миссури штатының топырағынан алған, алтын түсті, саңырауқұлаққа ұқсайтын, топырақ мекендейтін Streptomyces aureofaciens бактериясынан алды. «Ледерле» ауреомицинді ашқан шақта, «Pfizer» компаниясы бүкіл әлемді жаңа антибиотиктер іздеп шарлады. Топырақ үлгілері джунглилерден, шөлдерден, тау шатқалдарынан және мұхиттардан жиналды. Бірақ, ақырында окситтетрациклин (террамицин) 1949 жылы Александр Финлей Индиана штатының Терре-Хауте қаласындағы фабрика аумағынан жиналған топырақ үлгісінен бөліп алынды. Ол Streptomyces rimosus деп аталатын ұқсас топырақ бактериясынан шыққан. Террамицин бастапқыда даулы мәселелерге толы молекула болды. Бұл заманауи фармацевтикалық компанияның алғашқы жаппай маркетингтік науқанының нысаны болды. «Pfizer» компаниясы дәрі-дәрмекті медициналық журналдарда кеңінен жарнамалады, соңында террамицинді ашу мен әзірлеуге жұмсалған қаражаттан екі есе көп қаржы жұмсады. Дегенмен, ол «Pfizer» компаниясын кішкентай компаниядан фармацевтикалық алыпқа айналдырды. 1955 жылы Коновер ауреомицинді гидрогенолиздеудің дехлорлы өнім беретінін анықтады, ол бастапқы өнімдей белсенді болды. Бұл химиялық өзгертілген антибиотиктердің биологиялық белсенділікке ие екенін алғаш рет дәлелдеді. Бірнеше жыл ішінде нарыққа жартылай синтетикалық тетрациклиндер енгізілді, ал қазіргі таңда антибиотиктердің көпшілігі ескі қосылыстардың жаңа белсенді туындылары болып табылады. ), бұзылған жиналған астықтан жасалған.

The history of the tetracyclines involves the collective contributions of thousands of dedicated researchers, scientists, clinicians, and business executives. Tetracyclines were discovered in the 1940s, first reported in scientific literature in 1948, and exhibited activity against a wide range of microorganisms. The first members of the tetracycline group to be described were chlortetracycline and oxytetracycline. Chlortetracycline (Aureomycin) was first discovered as an ordinary item in 1945 and initially endorsed in 1948 by Benjamin Minge Duggar, a 73 year old emeritus professor of botany employed by American Cyanamid – Lederle Laboratories, under the leadership of Yellapragada Subbarow. Duggar derived the substance from a Missouri soil sample, golden colored, fungus like, soil dwelling bacterium named Streptomyces aureofaciens. About the same time as Lederle discovered aureomycin, Pfizer was scouring the globe for new antibiotics. Soil samples were collected from jungles, deserts, mountaintops, and oceans. But ultimately oxytetracycline (terramycin) was isolated in 1949 by Alexander Finlay from a soil sample collected on the grounds of a factory in Terre Haute, Indiana. It came from a similar soil bacterium named Streptomyces rimosus. From the beginning, terramycin was a molecule enveloped in controversy. It was the subject of the first mass marketing campaign by a modern pharmaceutical company. Pfizer advertised the drug heavily in medical journals, eventually spending twice as much on marketing as it did to discover and develop terramycin. Still, it turned Pfizer, then a small company, into a pharmaceutical giant. In 1955, Conover discovered that hydrogenolysis of aureomycin gives a deschloro product that is just as active as the original product. This proved for the first time that chemically modified antibiotics could have biological activity. Within a few years, a number of semisynthetic tetracyclines had entered the market, and now most antibiotic discoveries are of novel active derivatives of older compounds. ), made from contaminated stored grains.

Даму

Тетрациклиндер кең спектрлі антибактериялық активтілігімен ерекшеленді және 1940 жылдардың соңынан 1950 жылдардың басына дейін клиникалық сәттілікпен қолданысқа енгізілді. Екінші буын жартылай синтетикалық аналогтары және соңғы үшінші буын қосылыстары тетрациклин платформасының одан әрі дамуын, сондай-ақ тетрациклинге резистентті бактерияларға қарсы тиімділігі жоғары, фармакокинетикалық және химиялық қасиеттері жақсарған туындыларға қарай жалғастыратынын көрсетеді. Глицилциклиндер мен фторциклиндер – тетрациклиннен алынған антибиотиктердің жаңа кластары. Миноциклинмен құрылымдық байланысы бар болғанымен, молекулаға енгізілген өзгерістер оның активтілік спектрін кеңейтіп, басқа тетрациклин антибиотиктерімен салыстырғанда резистенттілік дамуға бейімделуін азайтады. Миноциклин сияқты, тигециклин де бактерияның 30S рибосомасына байланысып, трансфер РНК-ның енуін бөгеу арқылы ақуыз синтезін тоқтатады, осылайша бактериялардың өсуін тежейді. Дегенмен, миноциклин молекуласының 9-позициясына N,N-диметилглициламид тобының қосылуы тигециклиннің рибосомалық мақсатына деген туыстығын миноциклин немесе тетрациклинмен салыстырғанда 5 есеге дейін арттырады. Бұл белсенділік спектрін кеңейтіп, резистенттілік дамуға бейімделуін азайтуға мүмкіндік береді.

Тетрациклиндік антибиотиктердің тізімі

Антибиотиктер (INN) Түпнұсқасы Ескермелер Тетрациклин Табиғи 6–8 сағат (қысқа) Хлортетрациклин 6–8 сағат (қысқа) Окситетрациклин 6–8 сағат (қысқа) Демеклоциклин 12 сағат (орташа) Лимциклин Жартылай синтетикалық 6–8 сағат (қысқа) Меклоциклин 6–8 сағат (қысқа) (қазіргі уақытта сатылымда жоқ) Метациклин 12 сағат (орташа) Миноциклин 16+ сағат (ұзын) Ролиттетрациклин 6–8 сағат (қысқа) Доксициклин 16+ сағат (ұзын) Тигециклин Глицилциклиндер 16+ сағат (ұзын) Эравициклин Жаңа 16+ сағат (ұзын) (бұрын TP 434 деп белгілі болған) 2018 жылдың 27 тамызында АҚШ-тың Азық-дәрілік басқармасының (FDA) мақұлдауына ие болды, асқынған іш қуысы инфекцияларын емдеу үшін. Сарециклин 16+ сағат (ұзын) (бұрын WC 3035 деп аталатын) 2018 жылдың 1 қазанында орташа және ауыр акне вульгаристі емдеу үшін FDA-дан мақұлдау алды. Сарециклин – тар спектрлі антибиотик. Омадациклин 16+ сағат (ұзын) (бұрын PTK 0796 деп аталатын) 2018 жылдың 2 қазанында АҚШ-тың Азық-дәрілік басқармасының (FDA) мақұлдауына ие болды, қауымдық пневмонияны және тері және тері құрылымдарының инфекцияларын емдеу үшін.

Ғылыми реагенттер ретінде пайдалану

Тетрациклин класының препараттары бактерияларды қамтитын in vitro және in vivo биомедициналық зерттеулерде, сондай-ақ эукариоттық жасушалар мен организмдерде тетрациклинмен басқарылатын транскрипциялық активация жүйесін қолданатын белок экспрессиясын индукциялау эксперименттерінде зерттеу реагенттері ретінде жиі қолданылады. Тетрациклиннің антибактериялық әсерінің механизмі бактериялардағы белок синтезін бұзуға негізделген, осылайша микроорганизмдердің өсу және жаңару қабілетіне зиян келтіреді; алайда, белок синтезі эукариоттық митохондрияларда да бұзылады, бұл эксперименттік нәтижелерді шатастыруы мүмкін. Оны жабайы жануарлардың вакцина немесе дәрілік заттар қосылған жемді тұтынуын анықтау үшін жасанды биомаркер ретінде пайдалануға болады. Ол флуоресценттік қасиеттеріне және кальциймен байланысуға байланысты, жануардан алынған тістің тетрациклин қалдықтарын анықтау үшін ультракөк сәулелі лампа қолданылады. Мысалы, АҚШ-та ендіруге қарсы ауызша вакцинаның егерлерге сіңуін тексеру үшін қолданылған. Дегенмен, бұл жануар үшін инвазивті процедура және зерттеуші үшін еңбекті қажет етеді. Сондықтан, шаш пен мұрттың қылдарында анықтауға болатын родамин B сияқты басқа бояулар көбірек таңдалады.