Введение

Тип антибиотика широкого спектра действия – группа антибиотиков, известная как тетрациклины.

Тетрациклины – это группа антибиотических соединений широкого спектра действия, обладающих общей базовой структурой и либо выделяемых непосредственно из нескольких видов бактерий *Streptomyces*, либо получаемых полусинтетическим путем из этих выделенных соединений. Молекулы тетрациклина содержат линейно сросшееся тетрациклическое ядро (кольца обозначаются A, B, C и D), к которому присоединены различные функциональные группы. Тетрациклины получили свое название от четырех ("тетра") углеводородных колец ("цикл") в их структуре ("ин"). Они определяются как подкласс поликетидов, имеющих октагидротетраценовый 2-карбоксамидный скелет и являющиеся производными полициклического нафтаценового карбоксамида. Хотя все тетрациклины имеют общую структуру, они различаются присутствием хлоро-, метило- и гидроксильных групп. Эти модификации не изменяют их широкую антибактериальную активность, но влияют на фармакологические свойства, такие как период полувыведения и связывание с белками сыворотки крови. Тетрациклины относятся к числу самых дешевых классов антибиотиков и широко используются в профилактике и лечении инфекций у человека и животных, а также в субтерапевтических дозах в кормах для животных в качестве стимуляторов роста. Тетрациклины широко применяются для лечения умеренно тяжелых форм акне и розацеа (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин или миноциклин). Анаэробные бактерии менее восприимчивы к тетрациклинам, чем аэробные бактерии. Доксициклин также используется для профилактики инфекции, вызванной *Bacillus anthracis* (антракс), и эффективен против *Yersinia pestis* – возбудителя бубонной чумы. Он также применяется для лечения и профилактики малярии, а также для лечения филяриаза с элефантиазом. Тетрациклины остаются препаратом выбора при инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, сальпингит, уретрит и инфекция *L. venereum*), риккетсиями (тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор), бруцеллезом и спирохетальными инфекциями (болезнь Лайма/боррелиоз и сифилис), и их влияние на общую смертность остается под вопросом.

Побочные эффекты

Побочные эффекты от тетрациклинов встречаются нечасто, но особого внимания заслуживает фототоксичность. Она повышает риск солнечных ожогов при воздействии света от солнца или других источников. Это может быть особенно важно для тех, кто планирует длительное применение доксициклина в качестве профилактики малярии во время отпуска. Они могут вызывать расстройства желудка или кишечника, а в редких случаях – аллергические реакции. В очень редких случаях сильная головная боль и проблемы со зрением могут быть признаками опасной вторичной внутричерепной гипертензии, также известной как идиопатическая внутричерепная гипертензия. Тетрациклины являются тератогенными, поскольку могут вызывать изменение цвета зубов у плода в процессе его развития. По этой же причине тетрациклины противопоказаны к применению у детей младше 8 лет. У некоторых взрослых также отмечается изменение цвета зубов (легкий серый оттенок) после применения. Однако их применение безопасно в течение первых 18 недель беременности. Некоторым пациентам, принимающим тетрациклины, требуется медицинское наблюдение, так как они могут вызывать стеатоз и токсическое поражение печени.

Предупреждения

Тетрациклины следует использовать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Также, поскольку молекулы растворимы в воде, это может усугубить почечную недостаточность (это не относится к липидорастворимым препаратам доксициклину и миноциклину). Они могут усиливать мышечную слабость при миастении и обострять системную красную волчанку. Антациды, содержащие алюминий и кальций, снижают всасывание всех тетрациклинов, а молочные продукты значительно снижают всасывание всех, кроме миноциклина. Продукты распада тетрациклинов токсичны и могут вызывать синдром Фанкони – потенциально смертельное заболевание, поражающее функцию проксимальных канальцев нефронов почки. Рецепты на эти препараты следует утилизировать по истечении срока годности, так как они могут вызвать гепатотоксичность. Ранее считалось, что тетрациклиновые антибиотики снижают эффективность многих видов гормональной контрацепции. Недавние исследования не выявили значительной потери эффективности оральных контрацептивов при применении большинства тетрациклинов. Однако, несмотря на эти исследования, многие врачи по-прежнему рекомендуют использовать барьерные методы контрацепции людям, принимающим тетрациклины, для предотвращения нежелательной беременности.

Противопоказания

Применение тетрациклина следует избегать беременным или кормящим женщинам, а также детям с развивающимися зубами, поскольку это может привести к стойкому окрашиванию зубов (темно-желто-серые зубы с более темной горизонтальной полосой, проходящей через верхний и нижний ряды зубов) и, возможно, повлиять на рост зубов и костей. Использование в течение первых 12 недель беременности, по-видимому, не повышает риск серьезных врожденных дефектов. Может существовать небольшой повышенный риск незначительных врожденных дефектов, таких как паховая грыжа, но количество сообщений недостаточно для уверенности в наличии риска. Они ингибируют инициацию трансляции различными путями, связываясь с 30S-рибосомной субъединицей, состоящей из 16S-рРНК и 21 белка. Они подавляют связывание аминоацил-тРНК с трансляционным комплексом мРНК. Некоторые исследования показали, что тетрациклины могут связываться как с 16S, так и с 23S-рРНК. Также было обнаружено, что тетрациклины ингибируют матричные металлопротеиназы. Этот механизм не усиливает их антибиотическое действие, но привел к обширным исследованиям химически модифицированных тетрациклинов (КМТ), таких как инциклинид, для лечения розацеа, акне, диабета и различных типов новообразований. Показано, что тетрациклины активны не только против широкого спектра бактерий, но и против вирусов, протозоев, лишенных митохондрий, и некоторых неинфекционных состояний. Связывание тетрациклинов с клеточной двуцепочечной РНК (дсРНК) может объяснять широкий спектр их действия. Это также может быть связано с особенностями путей синтеза рибосомных белков у бактерий. В нескольких клинических испытаниях изучались модифицированные и немодифицированные тетрациклины для лечения рака человека, и особенно многообещающие результаты были получены с CMT 3 у пациентов с саркомой Капоши.

Администрация

При приеме внутрь обычно рекомендуется принимать более водорастворимые, короткодействующие тетрациклины (обычный тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин и метациклин) с полным стаканом воды либо за два часа до еды, либо через два часа после еды. Это связано с тем, что большинство тетрациклинов связываются с пищей, а также легко с магнием, алюминием, железом и кальцием, что снижает их всасывание в организме. Следует избегать употребления молочных продуктов, антацидов и препаратов, содержащих железо, вблизи времени приема препарата. Для доксициклина и миноциклина существуют частичные исключения из этих правил: их можно принимать с пищей (но не с железом, антацидами или добавками кальция). Миноциклин можно принимать с молочными продуктами, так как он не так легко образует хелатные соединения с кальцием, хотя молочные продукты незначительно снижают всасывание миноциклина.

История

История тетрациклинов – результат коллективного труда тысяч преданных исследователей, ученых, клиницистов и руководителей предприятий. Тетрациклины были открыты в 1940-х годах, впервые описаны в научной литературе в 1948 году и проявили активность против широкого спектра микроорганизмов. Первыми представителями группы тетрациклинов, которые были описаны, стали хлортетрациклин и окситетрациклин. Хлортетрациклин (ауреомицин) был впервые обнаружен в 1945 году как обычный продукт и первоначально одобрен в 1948 году Бенджамином Минге Дуггаром, 73-летним профессором ботаники в отставке, работавшим в American Cyanamid – Lederle Laboratories под руководством Йеллапрагады Суббароу. Дуггар выделил вещество из образца почвы, взятого в штате Миссури – золотистого цвета, напоминающего грибок, почвенной бактерии под названием Streptomyces aureofaciens. Примерно в то же время, когда Lederle открыл ауреомицин, компания Pfizer вела поиски новых антибиотиков по всему миру. Образцы почвы собирались в джунглях, пустынях, горах и океанах. Но в конечном итоге окситетрациклин (террамицин) был выделен в 1949 году Александром Финлеем из образца почвы, собранного на территории фабрики в Терре-Хауте, штат Индиана. Он был получен из сходной почвенной бактерии под названием Streptomyces rimosus. С самого начала террамицин был молекулой, вызывавшей споры. Он стал объектом первой масштабной маркетинговой кампании современной фармацевтической компании. Pfizer активно рекламировал препарат в медицинских журналах, в конечном итоге потратив на маркетинг вдвое больше средств, чем на открытие и разработку террамицина. Тем не менее, это превратило Pfizer, тогда небольшую компанию, в фармацевтического гиганта. В 1955 году Коновер обнаружил, что гидрогенолиз ауреомицина дает десхлорированный продукт, столь же активный, как и исходный. Это впервые доказало, что химически модифицированные антибиотики могут обладать биологической активностью. В течение нескольких лет на рынок вышло несколько полусинтетических тетрациклинов, и сейчас большинство открытий в области антибиотиков связаны с поиском новых активных производных старых соединений, полученных из зараженного зерна.

Разработка

Тетрациклины были известны своей антибактериальной активностью широкого спектра и успешно применялись в клинической практике, начиная с конца 1940-х – начала 1950-х годов. Полусинтетические аналоги второго поколения и более новые соединения третьего поколения демонстрируют дальнейшую эволюцию платформы тетрациклина в направлении производных с повышенной активностью, а также эффективностью в отношении бактерий, устойчивых к тетрациклину, и улучшенными фармакокинетическими и химическими свойствами. Глицилциклины и фторциклины – это новые классы антибиотиков, производных тетрациклина. Несмотря на структурное сходство с миноциклином, модификации молекулы привели к расширению спектра его действия и снижению склонности к развитию устойчивости по сравнению с другими тетрациклиновыми антибиотиками. Подобно миноциклину, тигециклин связывается с бактериальной 30S-рибосомой, блокируя проникновение транспортной РНК. Это в конечном итоге предотвращает синтез белка и, следовательно, подавляет рост бактерий. Однако добавление N,N-диметилглициламидной группы в 9-е положение молекулы миноциклина увеличивает аффинность тигециклина к рибосомной мишени в 5 раз по сравнению с миноциклином или тетрациклином. Это обеспечивает расширение спектра активности и снижение склонности к развитию устойчивости.

Список тетрациклиновых антибиотиков

Антибиотики (INN) Источник Примечания Тетрациклин Природный 6–8 часов (короткий) Хлортетрациклин 6–8 часов (короткий) Окситетрациклин 6–8 часов (короткий) Демеклоциклин 12 часов (промежуточный) Лимециклин Полусинтетический 6–8 часов (короткий) Меклоциклин 6–8 часов (короткий) (снят с производства) Метациклин 12 часов (промежуточный) Миноциклин 16+ часов (длинный) Ролитетрациклин 6–8 часов (короткий) Доксициклин 16+ часов (длинный) Тигециклин Глициклины 16+ часов (длинный) Эравициклин Новый 16+ часов (длинный) (ранее известный как TP 434) получил одобрение FDA 27 августа 2018 года для лечения осложненных внутрибрюшинных инфекций. Сарециклин 16+ часов (длинный) (ранее известный как WC 3035) получил одобрение FDA 1 октября 2018 года для лечения умеренной и тяжелой степени акне вульгарис. Сарециклин – антибиотик узкого спектра действия. Омадациклин 16+ часов (длинный) (ранее известный как PTK 0796) получил одобрение FDA 2 октября 2018 года для лечения пневмонии, приобретенной в обществе, и острых инфекций кожи и мягких тканей.

Использование в качестве реагентов для исследований

Тетрациклиновые антибиотики часто используются в качестве исследовательских реагентов в биомедицинских исследованиях in vitro и in vivo, в экспериментах с бактериями, а также в экспериментах с эукариотическими клетками и организмами, использующими индуцируемые системы экспрессии белка с тетрациклин-контролируемой транскрипционной активацией. Механизм антибактериального действия тетрациклинов заключается в нарушении синтеза белка в бактериях, что препятствует росту и восстановлению микробов. Однако синтез белка также нарушается в митохондриях эукариотических клеток, что может искажать результаты экспериментов. Его можно использовать как искусственный биомаркер для определения потребления дикими животными приманки, содержащей вакцину или лекарственное средство. Благодаря флуоресценции и способности связываться с кальцием, с помощью УФ-лампы можно проверить наличие тетрациклина в зубе, извлеченном у животного. Например, он использовался для оценки потребления енотами в США приманки с пероральной вакциной против бешенства. Однако это инвазивная процедура для животного и требует значительных трудозатрат от исследователя. Поэтому предпочтительнее использовать другие красители, такие как родамин B, которые можно обнаружить в шерсти и усах.