Циклопамин: Туа біткен кемшіліктер мен даму жолдары

Кіріспе

Циклопамин (11 деоксижервин) – табиғи түрде кездесетін стероидтік алкалоид. Ол жүгері лилиясының (Veratrum californicum) тератогендік құрамы болып табылады және жүктілік кезінде қолданғанда ұрпақта бір көздің (циклопияның) дамуын қоса алғанда, туа біткен кемістіктерге себеп болады. Молекула осы әсерінің құрметіне аталған, бұл әсерді 1957 жылы Айдахо штатының қой шаруалары өздерінің малдарында циклопты қойлар туғаннан кейін байқаған. Бірақ, жүгері лилиясын кінәлі деп анықтауға он жылдан астам уақыт кетті. Кейінірек жүргізілген зерттеулер жаңбырдың өзгеруі жайылым үлгілерін өзгертіп, жүкті қойлардың жүгері лилиясын көп көлемде жеуіне әкелгенін көрсетті. Циклопамин ерте даму кезеңінде маңызды рөл атқаратын соник едік сигналдық жолын бұзады, соның салдарынан туа біткен кемістіктер пайда болады.

Ашылуы және атауы

1957 жылы Айдахо штатындағы қой шаруашылығымен айналысатын фермерлер АҚШ Ауыл шаруашылығы министрлігіне (USDA) хабарласып, қойларының бір көзі жоқ қозы туғанын мәлімдеді. USDA ғалымдары жергілікті флораны жинап, тышқандарға бергенімен, циклопияны қайта жасай алмады. Он жылдық ізденістен кейін олар жабайы жүгері гүлдерін анықтады және фермерлерге олардан аулақ болуға кеңес берді. Циклопамин Veratrum californicum-нан бөліп алынған үш стероидтық алкалоидтың бірі болып табылады және оның аты қой эмбриондарына тигізетін әсерімен байланысты. Төрт он жылдан кейін профессор Филип Бичи басқаратын ғалымдар тобы циклопаминнің әсерін соник ежа генімен байланыстырды. Циклопия соник ежа генін өшіру арқылы туындайды, бұл циклопаминнің ұқсас механизм арқылы әрекет ететінін көрсетеді. Бұл жағдайлар асқазан қышқылының әсеріне ұқсас. Вератрамин өте улы, ол орталық нерв жүйесін қоздырып, құрысуға алып келеді – бұл серотонинге ұқсас әсер етеді. [[Файл:Циклопамин метаболизмінің механизмі.jpg|none|thumb|539x539px|Қышқыл ортада циклопаминнен вератрамин пайда болуының ұсынылған механизмі]] [[Файл:Циклопамин метаболизмінің механизмі.jpg|none|thumb|330x330px|Суретте сау мидың (сол жақта) екі бөлігі бар, ал циклопамин әсерінен дамуы бұзылған ми (оң жақта) ауыр холопрозенцефалиямен сипатталады және бөліктері жоқ (аллобар). Сау мидың жартысы бөлінбестен, керісінше өсіп, аллобар миға ұқсас болуын көзге елестете аласыз. Бұл циклопаминмен улану кезінде болады. Бұл деформация әрқашан өлімге алып келеді, бірақ холопрозенцефалияның кейбір жеңіл формалары өлімге соқтырмайды. Дегенмен, эмбриондық циклопамин улануы ең ауыр және өлімге әкелетін жағдайларды тудырады.]] глиобластома және көп миеломаны емдеу үшін де қолданылады. Эпителийлік қатерлі ісіктерді зерттеулер ісік жасушаларының Shh лиганын бөліп шығаратынын, бұл жасушалардың өсу факторларын өндіруіне ықпал етеді, соның салдарынан ангиогенез, ісік жасушаларының көбеюі және тірі қалуы жүзеге асырылады. Висмодегиб Смоутхенд рецепторымен сутекті байланыс жасауын ескере отырып және циклопаминнің ерігіштігімен байланысты мәселелерді шешу үшін (хлор атомын қосу арқылы) жасалған. Сутекті байланыстар екі жерде қалыптасады: тирозин қалдығы донор ретінде, ал аргинин қалдығы акцептор ретінде. Сутекті байланысты қабылдайтын топ күштірек болғамен, екеуінің болуы байланысты нығайтады. [[Файл:Циклопамин мен висмодегибтің құрылымдық ерекшеліктері.jpg|none|thumb|479x479px|Циклопамин мен висмодегибтің (циклопаминнен алынған препарат) құрылымдық ұқсастықтары мен айырмашылықтары. Екеуі де соник ежа сигналдауын бұзады; алайда висмодегиб ерігіш және FDA бекіткен препарат. 3D құрылым циклопаминнің Smoothened рецепторымен байланысуын көрсетеді, бұл кристалдану және рентгендік кристаллография арқылы анықталды. Бұл өзара әрекеттестікті тұрақтандыру үшін екі негізгі сутекті байланыс бар: бірі тирозин қалдығы сутекті байланыс доноры ретінде, ал екіншісі аргинин сутекті байланыс акцепторы ретінде әрекет етеді. Висмодегиб пен циклопаминнің басты айырмашылығы – висмодегибтің пиридин азоты циклопаминнің THF сақиналық оттегіне қарағанда протонды жақсы қабылдайды. Осы себепті висмодегиб рецепторға жоғары сәйкес келеді.]]

In 1957, Idaho sheep ranchers contacted the US Department of Agriculture (USDA) after their sheep gave birth to lambs with a fatal singular eye deformity. After collecting local flora and feeding them to mice, USDA scientists struggled to recreate the cyclopia. After a decade of trial and error, they came across wild corn lilies and advised the ranchers to avoid the corn lilies. Cyclopamine was discovered as one of three steroidal alkaloids isolated from Veratrum californicum and was named after its effects on sheep embryos. Four decades later, a team led by Professor Phillip Beachy linked the effect of cyclopamine to the sonic hedgehog gene. Cyclopia was induced through silencing the sonic hedgehog gene, suggesting Cyclopamine acted through a similar mechanism. conditions similar to those of gastric acid. Veratramine is highly toxic, acting through excitation of the central nervous system causing seizures – similarly to serotonin. [[File:Mechanism of Cyclopamine Metabolism. jpg|none|thumb|539x539px|Proposed mechanism for the formation of veratramine from cyclopamine in acidic conditions. thumb|330x330px|In this figure, the healthy brain (left) has two lobes whereas the developmentally affected brain through action of cyclopamine (right) has a severe state of holoprosencephaly and is alobar (has no lobes). One can imagine one half of the healthy brain not dividing, but instead growing out and resembling the alobar brain. This occurs in cases of cyclopamine poisoning. This malformation is always fatal, and it is worth noting that there are lesser cases of holoprosencephaly that are not always fatal. However, embryonic cyclopamine poisoning causes the most extreme and therefore fatal cases. glioblastoma, and as a treatment agent for multiple myeloma. Studies of epithelial cancers have demonstrated that tumour cells secrete Shh ligand to signal adjacent growth factors production by stromal cells which leads to angiogenesis, tumour cell proliferation, and tumour cell survival. Vismodegib was designed to account for hydrogen bonding with the Smoothened receptor and to overcome the solubility issues of cyclopamine (through inclusion of the chlorine atom). The hydrogen bonds form at two sites: as a donor at a tyrosine residue and as an acceptor at an arginine residue. Whilst the hydrogen bond accepting group is more impactful, having both makes for stronger binding. thumb|479x479px|The structural similarities and differences between cyclopamine and vismodegib (a drug derived from cyclopamine). Both interrupt sonic hedgehog signalling; however vismodegib is more soluble and is a FDA approved drug. The 3D structure is a representation of the binding of cyclopamine in the Smoothened receptor, which would have been discovered through crystallisation and X ray crystallography. There are two main hydrogen bonds which stabilise this interaction: one in which a tyrosine residue acts as a hydrogen bond donor, and one in which an arginine acts as a hydrogen bond acceptor. A main difference between vismodegib and cyclopamine is that the pyridine nitrogen of vismodegib is a more effective proton acceptor than the THF ring oxygen in cyclopamine. Because of this, vismodegib has a higher affinity for the receptor. |none