Введение

Циклопамин (11-дезоксиервин) – это природный стероидный алкалоид. Он является тератогенным компонентом кукурузной лилии (Veratrum californicum), и было доказано, что его употребление во время беременности вызывает врожденные дефекты, включая развитие одного глаза (циклопии) у потомства. Молекула получила свое название благодаря этому эффекту, который впервые был замечен фермерами, разводящими овец в штате Айдахо, в 1957 году, после того как их стада рождали ягнят с циклопией. Установление того, что виновата кукурузная лилия, заняло более десяти лет. Последующие исследования показали, что изменение характера осадков повлияло на поведение паствы, что привело к увеличению количества кукурузной лилии, потребляемой беременными овцами. Циклопамин нарушает сигнализацию по пути Sonic Hedgehog, играющего ключевую роль в раннем развитии, что в конечном итоге приводит к врожденным дефектам.

Открытие и название

В 1957 году овцеводы из Айдахо обратились в Министерство сельского хозяйства США (USDA) после того, как их овцы родили ягнят с фатальной деформацией – одиночным глазом. После сбора местной флоры и кормления ею мышей, ученые USDA не смогли воспроизвести циклопию. После десяти лет проб и ошибок они обнаружили дикие кукурузные лилии и посоветовали фермерам избегать их. Циклопамин был выделен как один из трех стероидных алкалоидов из Veratrum californicum и получил свое название из-за своего воздействия на эмбрионы овец. Через четыре десятилетия группа ученых под руководством профессора Филиппа Бичи установила связь между действием циклопамина и геном Sonic Hedgehog (звукового ежа). Циклопия индуцировалась путем подавления гена Sonic Hedgehog, что указывало на то, что циклопамин действует по схожему механизму. условия, подобные кислотности желудочного сока. Вератрамин высокотоксичен, воздействуя на центральную нервную систему и вызывая судороги, подобно серотонину. [[Файл:Механизм метаболизма циклопамина.jpg|none|thumb|539x539px|Предлагаемый механизм образования вератрамина из циклопамина в кислых условиях. На рисунке здоровый мозг (слева) имеет два полушария, в то время как мозг, пораженный в развитии под действием циклопамина (справа), находится в тяжелом состоянии голопрозенцефалии и является алобарным (не имеет полушарий). Можно представить, что одна половина здорового мозга не делится, а вместо этого растет, напоминая алобарный мозг. Это происходит при отравлении циклопамином. Эта деформация всегда смертельна, и стоит отметить, что существуют менее тяжелые случаи голопрозенцефалии, которые не всегда приводят к летальному исходу. Однако эмбриональное отравление циклопамином вызывает наиболее тяжелые и, следовательно, смертельные случаи. глиобластому, а также используется в качестве средства для лечения множественной миеломы. Исследования эпителиальных раков показали, что опухолевые клетки секретируют лиганд Shh, сигнализируя соседним стромальным клеткам о выработке факторов роста, что приводит к ангиогенезу, пролиферации опухолевых клеток и их выживанию. Висмодегиб был разработан с учетом водородных связей с рецептором Smoothened и для преодоления проблем с растворимостью циклопамина (путем включения атома хлора). Водородные связи образуются в двух точках: как донор в остатке тирозина и как акцептор в остатке аргинина. Хотя группа, принимающая водородную связь, оказывает большее влияние, наличие обеих обеспечивает более прочное связывание. Структурные сходства и различия между циклопамином и висмодегибом (препарат, полученный из циклопамина). Оба препарата прерывают сигнализацию Sonic Hedgehog; однако висмодегиб более растворим и одобрен FDA. Трехмерная структура представляет собой изображение связывания циклопамина с рецептором Smoothened, которое было бы обнаружено с помощью кристаллизации и рентгеновской кристаллографии. Существует две основные водородные связи, стабилизирующие это взаимодействие: одна, в которой остаток тирозина выступает в качестве донора водородной связи, и одна, в которой аргинин выступает в качестве акцептора водородной связи. Основное различие между висмодегибом и циклопамином заключается в том, что пиридиновый азот висмодегиба является более эффективным акцептором протонов, чем кислород в тетрагидрофурановом кольце циклопамина. Благодаря этому висмодегиб имеет более высокое сродство к рецептору. |none