Отбасылық ішкі бауыр жолдарының тоқырауы (PFIC) түрлері және генетикалық себептері
Progressive familial intrahepatic cholestasis
Оттектік холестаз (PFIC) – бала кезінде басталатын, бауыр көлікшілерінің бұзылуынан туындайтын ауру. Өршуі, циррозға және бауыр трансплантациясына әкелуі мүмкін.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Прогрессивті туыстық печеньішілік холестаз (PFIC) – өт жолдары эпителиялық тасымалдаушыларының кемістіктерінен туындайтын туыстық холестаздық аурулар тобы. Клиникалық белгілері көбінесе балалық жаста прогрессивті холестазбен басталады. Бұл, әдетте, өсудің тоқтауына, циррозға және бауыр трансплантациясы қажеттілігіне алып келеді.
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is a group of familial cholestatic conditions caused by defects in biliary epithelial transporters. The clinical presentation usually occurs first in childhood with progressive cholestasis. This usually leads to failure to thrive, cirrhosis, and the need for liver transplantation.
Белгілері мен симптомдары
Аурудың басталуы көбінесе 2 жасқа дейін болады, бірақ PFIC диагнозы ересек жасқа дейін де қойылуы мүмкін. Үш түрінің ішінде PFIC 1 көбінесе ең ерте көрінеді. Науқастар әдетте балалық шақта холестаз, сарғаю және жетілудегі қалыптаспаумен келеді. Қасынудың күшті болуы тән; ересек жасқа жеткен науқастарда бұл өз-өзіне қол жұмсаумен байланысты болуы мүмкін. Науқастарда майдың сіңірілмеуі, майда еритін витаминдердің жетіспеуі және остеопения сияқты асқынулар дамуы мүмкін.
The onset of the disease is usually before age 2, but patients have been diagnosed with PFIC even into adolescence. Of the three entities, PFIC 1 usually presents earliest. Patients usually present in early childhood with cholestasis, jaundice, and failure to thrive. Intense pruritus is characteristic; in patients who present in adolescence, it has been linked with suicide. Patients may have fat malabsorption, leading to fat soluble vitamin deficiency, and complications, including osteopenia.
Патогенез
PFIC 1 ATP8B1 генінің әртүрлі мутацияларынан туындайды, яғни фосфолипидтердің мембраналар арқылы транслокациясына жауапты P типті АТФаза ақуызын кодтайтын генге. Бұл бұрын Байлер ауруы және Гренландия эскимосының отбасылық холестазы ретінде белгілі болған клиникалық жағдайлар еді. PFIC 1 ауруы бар пациенттерде FIC 1 ішекте экспрессияланатындықтан, төмендегі клиникалық белгілерге қоса, сулы диарея да болуы мүмкін. ATP8B1 мутациясының холестазға қалай әкелетіні әлі толыққанды түсініксіз. PFIC 2 ABCB11 генінің әртүрлі мутацияларынан туындайды, бұл өт тұзын экспорттау сорғысын (BSEP) кодтайтын ген. BSEP экспрессияланатын жалғыз жасуша түрі – гепатоциттерде өт тұздарының жиналуы гепатоцеллюлярлық зақымдануға және холестазға әкеледі. PFIC 3 көп дәрілік резистенттілік 3 (MDR3) ақуызын кодтайтын ABCB4 генінің әртүрлі мутацияларынан туындайды, ол фосфатидилхолиннің транслокациясына жауапты флопазаны кодтайды. Фосфатидилхолиннің бұзылған транслокациясы өтте фосфатидилхолин жетіспеушілігіне алып келеді. Фосфатидилхолин әдетте өт қышқылындарын "эскорттайды", өт эпителийінің зақымдануын болдырмайды. MDR3 жетіспеушілігі бар пациенттердің өтіндегі бос немесе "эскортсыз" өт қышқылы холангитке себеп болады. Биохимиялық тұрғыдан, PFIC 3 жоғары GGT деңгейімен байланысты екені маңызды. Осы уақытқа дейін анықталған PFIC-тің барлық үш түрі де аутосомдық рецессивті мұрагерлікпен сипатталады. Бауыр биопсиясы көбінесе холестаздың (өт түйіндері мен өт инфаркттарын қоса алғанда), канал гипоплазиясының, гепатоцеллюлярлық зақымданудың және 3-аймақты фиброздың белгілерін көрсетеді. Гигант жасушалық өзгерістер және гепатоцеллюлярлық зақымданудың басқа да белгілері PFIC 1 немесе PFIC 3-ке қарағанда PFIC 2-де көбірек байқалады. Қазіргі уақытта анықталған PFIC-тің барлық түрлеріндегі соңғы сатыдағы ауру перипортальды аймақтарда канал пролиферациясымен бірге фиброзбен сипатталады.
PFIC 1 is caused by a variety of mutations in ATP8B1, a gene coding for a P type ATPase protein, FIC 1, that is responsible for phospholipid translocation across membranes. It was previously identified as clinical entities known as Byler's disease and Greenland Eskimo familial cholestasis. Patients with PFIC 1 may also have watery diarrhea, in addition to the clinical features below, due to FIC 1's expression in the intestine. How ATP8B1 mutation leads to cholestasis is not yet well understood. PFIC 2 is caused by a variety of mutations in ABCB11, the gene that codes for the bile salt export pump, or BSEP. Retention of bile salts within hepatocytes, which are the only cell type to express BSEP, causes hepatocellular damage and cholestasis. PFIC 3 is caused by a variety of mutations in ABCB4, the gene encoding multidrug resistance protein 3 (MDR3), which codes for a floppase responsible for phosphatidylcholine translocation. The defective phosphatidylcholine translocation leads to a lack of phosphatidylcholine in bile. Phosphatidylcholine normally chaperones bile acids, preventing damage to the biliary epithelium. The free or "unchaperoned" bile acids in bile of patients with MDR3 deficiency cause a cholangitis. Biochemically, this is of note, as PFIC 3 is associated with a markedly elevated GGT. The inheritance pattern of all three forms of PFIC defined to date is autosomal recessive. Liver biopsies typically show evidence of cholestasis (including bile plugs and bile infarcts), duct hypoplasia, hepatocellular injury, and Zone 3 fibrosis. Giant cell change and other features of hepatocellular injury are more pronounced in PFIC 2 than in PFIC 1 or PFIC 3. End stage disease in all forms of PFIC defined to date is characterized by bridging fibrosis with duct proliferation in peri portal regions.
Диагностика
Биохимиялық маркерлерге PFIC 1 және 2 үшін қалыпты GGT, ал PFIC 3 үшін күрт жоғары GGT жатады. Сарысудағы өт қышқылы деңгейі айқын түрде жоғарылайды. Сарысу холестерині деңгейі көбінесе көтерілмейді, себебі патология өт жасушаларының анатомиялық мәселесіне емес, тасымалдаушыға байланысты.
Biochemical markers include a normal GGT for PFIC 1 and 2, with a markedly elevated GGT for PFIC 3. Serum bile acid levels are grossly elevated. Serum cholesterol levels are typically not elevated, as is seen usually in cholestasis, as the pathology is due to a transporter as opposed to an anatomical problem with biliary cells.
Болжам
Ауру әдетте прогрессивті болып дамиды, бауыр трансплантациясы жасалмаса, балалық шақта жедел бауыр жеткіліксіздігіне және өлімге алып келеді. PFIC 2 кезінде бауырдың жасушалық карциномы өте ерте жаста дамуы мүмкін; тіпті кішкентай балалар да зардап шегуі мүмкін.
The disease is typically progressive, leading to fulminant liver failure and death in childhood, in the absence of liver transplantation. Hepatocellular carcinoma may develop in PFIC 2 at a very early age; even toddlers have been affected.
Эпидемиология
Қандастық қарым-қатынас маңызды қауіп факторы деп саналады. Ұқсас тасымалдаушы белоктардың мутациялары жүктілік кезінде бауыр ішіндегі холестаз қаупін арттырады деп есептеледі.
Consanguinity is believed to be a major risk factor. Similar transport protein mutations are believed to pose a higher risk for intrahepatic cholestasis of pregnancy.