Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC) – это группа наследственных холестатических заболеваний, вызванных дефектами транспортеров эпителия желчных протоков. Клинические проявления обычно впервые возникают в детском возрасте и характеризуются прогрессирующим холестазом. Это часто приводит к задержке роста и развития, циррозу печени и необходимости трансплантации печени.
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is a group of familial cholestatic conditions caused by defects in biliary epithelial transporters. The clinical presentation usually occurs first in childhood with progressive cholestasis. This usually leads to failure to thrive, cirrhosis, and the need for liver transplantation.
Признаки и симптомы
Начало заболевания обычно происходит до 2 лет, но PFIC диагностировали у пациентов даже в подростковом возрасте. Из трех типов PFIC, PFIC 1 обычно проявляется в самом раннем возрасте. Пациенты обычно обращаются в раннем детстве с холестазом, желтухой и задержкой роста. Интенсивный зуд является характерной чертой; у пациентов, впервые обратившихся в подростковом возрасте, он был связан с суицидальными мыслями. У пациентов может наблюдаться нарушение всасывания жиров, приводящее к дефициту жирорастворимых витаминов и осложнениям, включая остеопению.
The onset of the disease is usually before age 2, but patients have been diagnosed with PFIC even into adolescence. Of the three entities, PFIC 1 usually presents earliest. Patients usually present in early childhood with cholestasis, jaundice, and failure to thrive. Intense pruritus is characteristic; in patients who present in adolescence, it has been linked with suicide. Patients may have fat malabsorption, leading to fat soluble vitamin deficiency, and complications, including osteopenia.
Патогенез
PFIC 1 вызывается различными мутациями в ATP8B1, гене, кодирующем белок АТФазы P-типа, FIC 1, который отвечает за транслокацию фосфолипидов через мембраны. Ранее он был идентифицирован как клинические состояния, известные как болезнь Байлера и семейный холестаз гренландских эскимосов. У пациентов с PFIC 1 может также наблюдаться водянистая диарея, помимо нижеперечисленных клинических признаков, вследствие экспрессии FIC 1 в кишечнике. Механизм, посредством которого мутация ATP8B1 приводит к холестазу, пока недостаточно изучен. PFIC 2 вызывается различными мутациями в ABCB11, гене, кодирующем насос экспорта желчных солей, или BSEP. Накопление желчных солей в гепатоцитах, которые являются единственным типом клеток, экспрессирующих BSEP, вызывает повреждение гепатоцитов и холестаз. PFIC 3 вызывается различными мутациями в ABCB4, гене, кодирующем белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3), который кодирует флоппазу, ответственную за транслокацию фосфатидилхолина. Нарушенная транслокация фосфатидилхолина приводит к дефициту фосфатидилхолина в желчи. Фосфатидилхолин обычно сопровождает желчные кислоты, предотвращая повреждение эпителия желчных протоков. Свободные или "незащищенные" желчные кислоты в желчи пациентов с дефицитом MDR3 вызывают холангит. С биохимической точки зрения это важно, поскольку PFIC 3 ассоциирован со значительно повышенным уровнем ГГТ. Наследование всех трех форм PFIC, определенных на сегодняшний день, является аутосомно-рецессивным. Биопсия печени обычно выявляет признаки холестаза (включая желчные пробки и желчные инфаркты), гипоплазию протоков, повреждение гепатоцитов и фиброз зоны 3. Гигантские клеточные изменения и другие признаки повреждения гепатоцитов более выражены при PFIC 2, чем при PFIC 1 или PFIC 3. Терминальная стадия заболевания при всех формах PFIC, определенных на сегодняшний день, характеризуется мостовидным фиброзом с пролиферацией протоков в перипортальных областях.
PFIC 1 is caused by a variety of mutations in ATP8B1, a gene coding for a P type ATPase protein, FIC 1, that is responsible for phospholipid translocation across membranes. It was previously identified as clinical entities known as Byler's disease and Greenland Eskimo familial cholestasis. Patients with PFIC 1 may also have watery diarrhea, in addition to the clinical features below, due to FIC 1's expression in the intestine. How ATP8B1 mutation leads to cholestasis is not yet well understood. PFIC 2 is caused by a variety of mutations in ABCB11, the gene that codes for the bile salt export pump, or BSEP. Retention of bile salts within hepatocytes, which are the only cell type to express BSEP, causes hepatocellular damage and cholestasis. PFIC 3 is caused by a variety of mutations in ABCB4, the gene encoding multidrug resistance protein 3 (MDR3), which codes for a floppase responsible for phosphatidylcholine translocation. The defective phosphatidylcholine translocation leads to a lack of phosphatidylcholine in bile. Phosphatidylcholine normally chaperones bile acids, preventing damage to the biliary epithelium. The free or "unchaperoned" bile acids in bile of patients with MDR3 deficiency cause a cholangitis. Biochemically, this is of note, as PFIC 3 is associated with a markedly elevated GGT. The inheritance pattern of all three forms of PFIC defined to date is autosomal recessive. Liver biopsies typically show evidence of cholestasis (including bile plugs and bile infarcts), duct hypoplasia, hepatocellular injury, and Zone 3 fibrosis. Giant cell change and other features of hepatocellular injury are more pronounced in PFIC 2 than in PFIC 1 or PFIC 3. End stage disease in all forms of PFIC defined to date is characterized by bridging fibrosis with duct proliferation in peri portal regions.
Диагноз
Биохимические маркеры включают нормальную ГГТ при PFIC 1 и 2 и значительно повышенную ГГТ при PFIC 3. Уровень желчных кислот в сыворотке крови резко повышен. Уровень холестерина в сыворотке крови обычно не повышается, в отличие от типичной картины при холестазе, поскольку патология связана с дефектом транспортера, а не с анатомическими проблемами желчных клеток.
Biochemical markers include a normal GGT for PFIC 1 and 2, with a markedly elevated GGT for PFIC 3. Serum bile acid levels are grossly elevated. Serum cholesterol levels are typically not elevated, as is seen usually in cholestasis, as the pathology is due to a transporter as opposed to an anatomical problem with biliary cells.
Прогноз
Болезнь обычно прогрессирует, приводя к острой печеночной недостаточности и смерти в детском возрасте, если не проведена трансплантация печени. Гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться при PFIC 2 в очень раннем возрасте; даже дети дошкольного возраста подвержены этому заболеванию.
The disease is typically progressive, leading to fulminant liver failure and death in childhood, in the absence of liver transplantation. Hepatocellular carcinoma may develop in PFIC 2 at a very early age; even toddlers have been affected.
Эпидемиология
Считается, что кровное родство является важным фактором риска. Считается, что сходные мутации транспортных белков повышают риск внутрипеченочного холестаза беременных.
Consanguinity is believed to be a major risk factor. Similar transport protein mutations are believed to pose a higher risk for intrahepatic cholestasis of pregnancy.