Туберкулезге арналған дәрі-дәрмек: Циклосерин туралы мәліметтер
Cycloserine
Түберкулезге арналған Серomycin дәрісі – 2-ші қатарлы антибиотик. Қолдану себептері, жағымсыз әсерлері мен Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы тізімі туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Туберкулезге қарсы дәрі-дәрмек
Туберкулезге қарсы препарат
Tuberculosis medication
the tuberculosis medicine
Циклосерин, Seromycin тауарлық атауымен сатылады, ГАБА трансаминаза ингибиторы және туберкулезді емдеу үшін қолданылатын антибиотик. Жиі кездесетін жағымсыз әсерлеріне аллергиялық реакциялар, құрысулар, ұйқышылдық, дененің шаршауы және сезімнің жоғалуы жатады. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген.
Cycloserine, sold under the brand name Seromycin, is a GABA transaminase inhibitor and an antibiotic, used to treat tuberculosis. Common side effects include allergic reactions, seizures, sleepiness, unsteadiness, and numbness. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.
Туберкулез
Туберкулезді емдеу үшін циклосерин екінші қатарлы дәрі ретінде жіктеледі. Оны тек бір немесе бірнеше бірінші қатарлы дәрілерді қолдану мүмкін болмаған жағдайда ғана қолдану қарастырылады. Сондықтан циклосерин тек көп дәріге резистентті және кең спектрлі резистентті M. tuberculosis штаммдарына қарсы қолдануға шектеледі. Бұл препаратты қолдануды шектеудің тағы бір себебі – оның тудыратын неврологиялық жағырғы әсерлері, себебі ол орталық нерв жүйесіне (ОНЖ) еніп, бас ауруы, ұйқышаңдық, депрессия, бас айналу, есілдік, шатасу, парестезия, дизaртрия, жоғары сезімталдық, психоз, құрысулар және дірілдеу (тремор) сияқты көріністерге әкелуі мүмкін. Циклосериннің дозасын асыра қолдану парезге, құрысуларға және комаға соқтыруы мүмкін, ал алкоголь ішу құрысулар қаупін арттыруы мүмкін. Тағы бір шолуда пайдалы екенін көрсететін алдын ала мәліметтер табылды. Құмарлыққа (әртүрлі тәуелділіктерге) қарсы қолданылуының тиімділігі туралы мәліметтер әлі толыққанды емес және нақты емес.
For the treatment of tuberculosis, cycloserine is classified as a second line drug. Its use is only considered if one or more first line drugs cannot be used. Hence, cycloserine is restricted for use only against multiple drug resistant and extensively drug resistant strains of M. tuberculosis. Another reason for limited use of this drug is the neurological side effects it causes, since it is able to penetrate into the central nervous system (CNS) and cause headaches, drowsiness, depression, dizziness, vertigo, confusion, paresthesias, dysarthria, hyperirritability, psychosis, convulsions, and shaking (tremors). Overdose of cycloserine may result in paresis, seizures, and coma, while alcohol consumption may increase the risk of seizures. Another review found preliminary evidence of benefit. Evidence for use in addiction is tentative but also unclear.
Әрекет ету механизмі
Циклосерин бактериялардың жасуша қабырғасының биосинтезін тежеу арқылы антибиотик ретінде әрекет етеді. D-аланиннің циклдік аналогы ретінде, циклосерин пептидогликан синтезінің цитозольдық кезеңдеріндегі маңызды екі ферментке қарсы күреседі: аланин рацемазасы (Alr) және D-аланин:D-аланин лигазасы (Ddl). Циклосерин сериннің циклданған түрі ретінде қарастырылуы мүмкін, онда азот-оттек байланысын құру үшін дигидрогеннің тотығу арқылы жоғалуы жүзеге асады. Циклосерин негіздік жағдайларда тұрақты, ең жоғары тұрақтылығы pH = 11,5 шамасында байқалады.
Cycloserine works as an antibiotic by inhibiting cell wall biosynthesis in bacteria. As a cyclic analogue of D alanine, cycloserine acts against two crucial enzymes important in the cytosolic stages of peptidoglycan synthesis: alanine racemase (Alr) and D alanine:D alanine ligase (Ddl). Cycloserine can be conceptualized as a cyclized version of serine, with an oxidative loss of dihydrogen to form the nitrogen oxygen bond. Cycloserine is stable under basic conditions, with the greatest stability at pH = 11.5.
Синтез
Құралымды синтездеудің алғашқы әдістері 1955 жылы алғаш рет жарияланды, онда Стаммер тобы –β-аминоксиаланин этил эфирінен рацемиялық синтез жасады. 1957 жылы Platter және авторлар тобы сәйкес α-амино-β-хлоргидроксам қышқылдарын циклдеу арқылы таза D-энантиомерін синтездеуге қол жеткізді. 2010 жылдары арзан сериннен (қалыпты L-сериннің кері нұсқасынан) басталатын бірнеше әдістер әртүрлі топтармен жарияланғандықтан, құралымның химиялық синтезінде революция болды. Құралымның биосинтезі он гендік кластермен анықталады. Серин мен аргинин O-уредосеринге айналады, содан кейін циклдеу арқылы түпкілікті құралымға өтеді. 2013 жылы Уда және авторлар тобы кластердегі үш ферменттің рекомбинантты түрлерін қолданып, құралымды сәтті өндірді. 1963 жылғы патент бактериялық ферментация арқылы дәрінің өнеркәсіптік өндірісін сипаттайды. XXI ғасырда ферментация немесе химиялық синтез – қандай процесс қолданылатыны белгісіз.
Initial approaches to synthesize the compound was first published in 1955, when the Stammer group produced a racemic synthesis from ‐β‐aminoxyalanine ethyl ester. In 1957, Platter et al. managed to synthesis the pure D enantiomer by cyclizing the corresponding α‐amino‐β‐chlorohydroxamic acids. Chemical synthesis of the compound was revolutionized in the 2010s, when several approaches starting with the cheap serine (mirror form of normal L serine) were published by different groups. The biosynthesis of the compound is defined by a ten gene cluster. serine and arginine are converted to O ureido serine, flipped to O ureido serine, then turned into the final compound by cyclization. In 2013, Uda et al. successfully used recombinant versions of three enzymes in the cluster to produce the compound. A 1963 patent describes industrial production of the drug by bacterial fermentation. It is unclear what process is used in the 21st century, fermentation, or chemical synthesis.
Тарих
Бұл қосылыс алғаш рет екі команда шамамен бір уақытта оқшауланды. Мерк компаниясының қызметкерлері оксамицин деп аталатын қосылысты Streptomyces түрінен бөліп алды. Сол команда молекуланы синтетикалық түрде дайындады. "Эли Лили" компаниясының қызметкерлері бұл қосылысты Streptomyces orchidaceus штамдарынан бөліп алды. Ол серин мен гидроксиламине дейін гидролизделді.
The compound was first isolated nearly simultaneously by two teams. Workers at Merck isolated the compound, which they called oxamycin, from a species of Streptomyces. The same team prepared the molecule synthetically. Workers at Eli Lilly isolated the compound from strains of Streptomyces orchidaceus. It was shown to hydrolyze to serine and hydroxylamine.
Экономика
АҚШ-та циклосериннің бағасы 30 таблеткаға 500 доллардан 2015 жылы 10 800 долларға дейін өсті, себебі Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing компаниясы 2015 жылдың тамызында Rodelis Therapeutics компаниясына өткен кезде. Бағаның өсуі бұрынғы иесі, өндіріс процесін бақылауды сақтап қалған Пердью университетінің ғылыми-зерттеу қоры араласуымен тоқтатылды, және Rodelis дәрі-дәрмекті Пердью университетінің коммерциялық емес ұйымына қайтарды. Қор енді 30 капсула үшін 1050 доллар алады, бұл бұрынғы бағадан екі есе жоғары. Eli Lilly компаниясы қайырымдастық жобасының жалғасуын қамтамасыз етпегені үшін сынға ұшырады. Дегенмен, АҚШ-тың монополияға қарсы заңдарына сәйкес, ешбір компания лицензия бергеннен кейін өнімнің бағасын реттей алмайды.
In the U. S., the price of cycloserine increased from $500 for 30 pills to $10,800 in 2015 after the Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing changed ownership to Rodelis Therapeutics in August 2015. The price increase was rescinded after the previous owner, the Purdue University Research Foundation, which retained "oversight of the manufacturing operation" intervened and Rodelis returned the drug to an NGO of Purdue University. The foundation now will charge $1,050 for 30 capsules, twice what it charged before". Eli Lilly has been criticised for not ensuring that the philanthropic initiative continued. Due to US antitrust laws, however, no company may control the price of a product after it is outlicensed.
Зерттеу
Кейбір эксперименталдық дәлелдер D циклозериннің нейрондық байланыстарды нығайтуға көмектесу арқылы оқуға көмектесетінін көрсетеді. Ол посттравматикалық стресс синдромы (ПТСС) және ұайқысыздық аурулары бар адамдарда, сондай-ақ шизофрениямен емделіп жатқандарда экспозициялық терапияны жеңілдетуге көмек ретінде зерттелді. Клиникалық сынақта, емдеуге төзімді екіполярлық депрессияны емдеу үшін D циклозерин бір реттік кетамин дозасымен бірге зерттелді. Кетамин инфузиясынан кейін 8 апта бойы қолданылғанда, циклозерин сынаққа қатысқандардың барлығында антидепрессанттық әсерді күшейткендей көрінді. Алайда, 2019 жылғы клиникалық сынақ кетамин инфузиясының антидепрессанттық әсерін сақтау тұрғысынан D циклозерин және плацебо топтары арасында статистикалық айырмашылықтарды көрсетпеді. Авторлар осы нәтижелердің бірнеше себебін ұсынады, атап айтқанда, жоғары тәуекелге ұшыраған немесе емдеуге өте төзімді қатысушыларды қосу, сондай-ақ кетамин инфузиясы кезеңінен туындаған ықтимал бұрмалаушылық әсер. Нәтижелер D циклозериннің плацебоға қарағанда күштірек антисуицидтік әсерге ие екенін көрсетсе де, авторлар бұл айырмашылықтың себебі плацебо тобының жағдайының нашарлауы болуы мүмкін екенін ескертеді, ал D циклозерин тобының жағдайы жақсарған болуы мүмкін. D циклозерин мен атипикалық антипсихотик лурасидонды қамтитын циклозерин/лурасидон комбинациясы жедел суицидтік ойлар/мінез-құлыққа қарсы қолдану үшін әзірленуде.
Some experimental evidence suggests that D cycloserine aids in learning by helping form stronger neural connections. It has been investigated as an aid to facilitate exposure therapy in people with PTSD and anxiety disorders, and treatment with schizophrenia. In a clinical trial, a course of D cycloserine combined with a single dose of ketamine was investigated for treatment resistant bipolar depression. When administered for 8 weeks after a ketamine infusion, cycloserine appeared to potentiate the antidepressant effects in all trial participants. However, a 2019 clinical trial showed no statistically significant difference between the D cycloserine and placebo groups when it came to maintaining the antidepressant effect of a single ketamine infusion. The authors suggest several possible explanations for this nonsignificance, namely the inclusion of high risk or severely treatment resistant participants as well as a possible confounding carryover effect from the ketamine infusion phase. Although the results point to D cycloserine having a stronger antisuicidal effect than placebo, the authors caution that this difference might be attributed to the placebo group feeling worse than the D cycloserine feeling better. A combination drug, cycloserine/lurasidone, containing D cycloserine and the atypical antipsychotic lurasidone is being developed for acute suicidal ideation/behavior.