Введение

Лекарство от туберкулеза, противотуберкулезный препарат

Циклозерин, продаваемый под торговой маркой Seromycin, является ингибитором ГАМК-трансаминазы и антибиотиком, применяемым для лечения туберкулеза. Распространенные побочные эффекты включают аллергические реакции, судороги, сонливость, нарушение координации и онемение. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Туберкулез

Для лечения туберкулеза циклосерин классифицируется как препарат второй линии. Его применение рассматривается только в случае, если один или несколько препаратов первой линии не могут быть использованы. Следовательно, циклосерин предназначен для применения исключительно против множественно лекарственно-устойчивых и широко лекарственно-устойчивых штаммов M. tuberculosis. Ограниченное использование этого препарата также обусловлено неврологическими побочными эффектами, которые он вызывает, поскольку он способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) и вызывать головные боли, сонливость, депрессию, головокружение, вертиго, спутанность сознания, парестезии, дизартрию, повышенную раздражительность, психоз, судороги и тремор. Передозировка циклосерина может привести к парезу, судорогам и коме, а употребление алкоголя может повысить риск возникновения судорог. Другой обзор выявил предварительные данные о пользе препарата. Данные об использовании циклосерина при лечении зависимостей являются предварительными и неоднозначными.

Механизм действия

Циклосерин действует как антибиотик, ингибируя биосинтез клеточной стенки бактерий. Являясь циклическим аналогом D-аланина, циклосерин воздействует на два ключевых фермента, играющих важную роль в цитозольных стадиях синтеза пептидогликана: аланинрацемазу (Alr) и D-аланин:D-аланинлигазу (Ddl). Циклосерин можно представить как циклизованную форму серина, образованную в результате окислительного отщепления дигидрогена с формированием азотно-кислородной связи. Циклосерин стабилен в щелочных условиях, при этом наибольшая стабильность достигается при pH = 11,5.

Синтез

Первоначальные подходы к синтезу соединения были впервые опубликованы в 1955 году, когда группа Стаммера осуществила рацемический синтез из этилового эфира β-аминоксиаланина. В 1957 году Platter и др. сумели синтезировать чистый D-энантиомер путем циклизации соответствующих α-амино-β-хлоргидроксамовых кислот. Химический синтез соединения претерпел революционные изменения в 2010-х годах, когда различные группы опубликовали несколько подходов, начинающихся с недорогого серина (зеркальный изомер обычного L-серина). Биосинтез соединения определяется кластером из десяти генов. Серин и аргинин превращаются в O-уредосерин, затем изомеризуются в O-уредосерин и, наконец, циклизуются в целевое соединение. В 2013 году Uda и др. успешно использовали рекомбинантные версии трех ферментов из этого кластера для производства соединения. Патент 1963 года описывает промышленное производство препарата методом бактериальной ферментации. Неизвестно, какой процесс используется в 21 веке – ферментация или химический синтез.

История

Соединение было впервые выделено почти одновременно двумя группами исследователей. Сотрудники компании Merck выделили это соединение, которое они назвали оксамицином, из вида бактерий Streptomyces. Та же группа синтезировала эту молекулу. Сотрудники компании Eli Lilly выделили соединение из штаммов Streptomyces orchidaceus. Было показано, что оно гидролизуется до серина и гидроксиламина.

Экономика

В США цена циклосерина выросла с 500 долларов за 30 таблеток до 10 800 долларов в 2015 году после того, как Центр промышленной фармацевтики и контрактного производства Чао сменил владельца, перейдя к Rodelis Therapeutics в августе 2015 года. Повышение цены было отменено после вмешательства предыдущего владельца – Исследовательского фонда Университета Пердью, сохранившего "контроль над производством", – и возвращения препарата Rodelis в некоммерческую организацию Университета Пердью. Теперь фонд будет взимать 1050 долларов за 30 капсул, что вдвое превышает прежнюю цену. Eli Lilly подверглась критике за то, что не обеспечила продолжение благотворительной программы. Однако, согласно антимонопольному законодательству США, ни одна компания не может контролировать цену продукта после передачи его лицензиату.

Исследования

Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что D-циклосерин способствует обучению, укрепляя нейронные связи. Его исследовали в качестве средства для облегчения экспозиционной терапии у людей с посттравматическим стрессовым расстройством и тревожными расстройствами, а также для лечения шизофрении. В клиническом исследовании изучалась эффективность курса D-циклосерина в сочетании с однократной дозой кетамина для лечения биполярной депрессии, устойчивой к лечению. При применении в течение 8 недель после кетаминовой инфузии циклосерин, по-видимому, усиливал антидепрессивный эффект у всех участников исследования. Однако клиническое исследование 2019 года не выявило статистически значимых различий между группами, получавшими D-циклосерин, и группой плацебо в отношении поддержания антидепрессивного эффекта после однократной кетаминовой инфузии. Авторы предлагают несколько возможных объяснений этой не значимости, в частности, включение участников с высоким риском или выраженной устойчивостью к лечению, а также возможный эффект переноса из фазы кетаминовой инфузии. Хотя результаты указывают на более выраженный антисуицидальный эффект D-циклосерина по сравнению с плацебо, авторы предостерегают, что это различие может быть связано с тем, что участники группы плацебо чувствовали себя хуже, а не с тем, что участники группы D-циклосерина чувствовали себя лучше. В разработке находится комбинированный препарат циклозерин/лурасидон, содержащий D-циклосерин и атипичный антипсихотик лурасидон, для лечения острых суицидальных мыслей и поведения.