Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ұсақ ішектің микробқа қарсы эпителийлік жасушасы
Anti microbial epithelial cell of the small intestine
Панет жасушалары – ыдыс жасушалары, энтероциттер және энтероэндокринді жасушалармен қатар ұсақ ішектің эпителийіндегі жасушалар. Олардың кейбіреулерін көздің соқыр ішегінде және апендиксте де кездестіруге болады. Панет жасушалары ішек бездерінде (Либеркюн крипталары деп те аталады) орналасқан ішек сабақ жасушаларының астында жатыр және олардың цитоплазмасының көп бөлігін эозинофильді, ірі, жарық сығыратын түйіршіктер алып жатады. Бактерияларға немесе бактериялық антигендерге ұшырағанда Панет жасушалары ішек безінің люменіне иммунитетте және иесінің қорғанысында маңызды рөл атқаратын бірнеше микробқа қарсы заттарды (әсіресе дефензиндер мен лизозимдерді) бөліп шығарады, осылайша ішек бактерияларын бақылау арқылы асқазан-ішек жолының кедергісін сақтауға көмектеседі. Сондықтан Панет жасушалары туа біткен иммундық жүйеде маңызды рөл атқарады. Панет жасушалары 19 ғасырдағы патолог Джозеф Панеттің құрметіне аталған.
Paneth cells are cells in the small intestine epithelium, alongside goblet cells, enterocytes, and enteroendocrine cells. Some can also be found in the cecum and appendix. They are located below the intestinal stem cells in the intestinal glands (also called crypts of Lieberkühn) and the large eosinophilic refractile granules that occupy most of their cytoplasm. When exposed to bacteria or bacterial antigens, Paneth cells secrete several anti microbial compounds (notably defensins and lysozyme) that are known to be important in immunity and host defense into the lumen of the intestinal gland, thereby contributing to maintenance of the gastrointestinal barrier by controlling the enteric bacteria. Therefore, Paneth cells play a role in the innate immune system. Paneth cells are named after 19th century pathologist Joseph Paneth.
Құрылымы
Панет жасушалары кішкентай ішектің бойымен және ішек бездерінің түбіндегі қосымшада табылады. Кішкентай ішектің соңына қарай Панет жасушаларының саны артады. Кішкентай ішектегі басқа эпителий жасушалары сияқты, Панет жасушалары бездің түбіндегі бастама жасушалар аймағынан пайда болады. Әрбір кішкентай ішек қуысында орташа есеппен 5–12 Панет жасушасы болады. Басқа эпителий жасушаларынан өзгеше, Панет жасушалары бастама жасушалар аймағынан төмен қарай жылжып, оған жақын қоныстанады.
Paneth cells are found throughout the small intestine and the appendix at the base of the intestinal glands. There is an increase in Paneth cell numbers towards the end of the small intestine. Like the other epithelial cell lineages in the small intestine, Paneth cells originate at the stem cell region near the bottom of the gland. There are on average 5–12 Paneth cells in each small intestinal crypt. Unlike the other epithelial cell types, Paneth cells migrate downward from the stem cell region and settle just adjacent to it.
Функция
Панеф жасушалары микробқа қарсы пептидтер мен ақуыздарды бөліп шығарады, олар "иегер микроорганизмдермен өзара әрекеттесудің маңызды медиаторлары, оның ішінде ортаны сақтау тепелдігі және ішек патогендерінен туа біткен иммундық қорғау". Кіші ішектің крипталары эпителий жасушаларының өліп, түйіршіктерден жоғалуын үнемі толықтыратын дің жасушаларын қамтиды.
Paneth cells secrete antimicrobial peptides and proteins, which are "key mediators of host microbe interactions, including homeostatic balance with colonizing microbiota and innate immune protection from enteric pathogens." Small intestinal crypts house stem cells that serve to constantly replenish epithelial cells that die and are lost from the villi.
Микробиотаны сезу
Панет жасушалары бактерияларға (Грам оң және Грам теріс түрлеріне) немесе липополисахарид, липотейхоин қышқылы, мурамил дипептиді және липид А сияқты бактериялық өнімдерге ұшырағанда дефензинді бөліп шығаруға ынталандырылады. Оларды, әдетте, тамақпен бірге келетін холинергиялық сигнал да ынталандырады, онда жаңа бактериялық жүктеме болуы мүмкін. Мысалы, зерттеулер секреторлық гранулаларда егеуқұйрық және адам Панет жасушаларының TLR9 жоғары деңгейін экспресс ететінін көрсетті. TLR9 бактериялық ДНҚ-ға тән патогендік молекулалық үлгілерге (PAMP) – CpG ODN және метилденбеген олигонуклеотидтерге реакция жасайды. Бұл PAMP-тарды ішке сіңіру және TLR9-ды белсендіру антимикробтық пептидтер мен басқа да секрециялардың дегрануляциялануына және босатылуына әкеледі. Күтпегендей, егеуқұйрық Панет жасушалары TLR4 үшін мРНК транскрипттерін экспресс етпейді. Бұл пептидтердің гидрофобты және жасуша мембранасындағы фосфолипидтермен өзара әрекеттесе алатын оң зарядталған домендері бар. Бұл құрылым дефензиндердің мембранаға енуіне мүмкіндік береді, онда олар бір-бірімен өзара әрекеттесіп, мембрана функциясын бұзатын, жасуша лизисіне әкелетін тесіктерді құрайды. Бактериялық жасуша мембраналарында омыртқалы жануарлардың жасуша мембраналарына қарағанда теріс зарядталған фосфолипидтердің жоғары концентрациясы болғандықтан, дефензиндер бактериялық жасушаларға артықшылықпен байланып, оларды бұзады, ал қорғауға арналған жасушаларды сақтайды. Адам Панет жасушалары екі α-дефензин – адам α-дефензині HD 5 (DEFA5) және HD 6 (DEFA6) өндіреді. HD 5 Грам оң және Грам теріс бактерияларға, сондай-ақ саңырауқұлақтарға (Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Salmonella typhimurium және Candida albicans) қарсы кең спектрлі өлтіру белсенділігіне ие. Адам Панет жасушалары басқа да АМП-тарды, соның ішінде лизозим, секреторлық фосфолипаза А2 және регенерациялық аралшадан алынған IIIA ақуызын да өндіреді. Лизозим – көптеген бактериялардың жасуша қабырғаларын ерітетін антимикробтық фермент, ал фосфолипаза А2 – бактериялық фосфолипидтердің лизисіне маманданған фермент.
Paneth cells are stimulated to secrete defensins when exposed to bacteria (both Gram positive and Gram negative types), or such bacterial products as lipopolysaccharide, lipoteichoic acid, muramyl dipeptide and lipid A. They are also stimulated by cholinergic signaling normally preceding the arrival of food which potentially may contain a new bacterial load. For example, research showed that in the secretory granules, murine and human Paneth cells express high levels of TLR9. TLR9 react to CpG ODN and unmethylated oligonucleotides, pathogen associated molecular patterns (PAMPs) typical for bacterial DNA. Internalizing these PAMPs and activating TLR9 leads to degranulation and release of antimicrobial peptides and other secretions. Surprisingly, murine Paneth cells do not express mRNA transcripts for TLR4. These peptides have hydrophobic and positively charged domains that can interact with phospholipids in cell membranes. This structure allows defensins to insert into membranes, where they interact with one another to form pores that disrupt membrane function, leading to cell lysis. Due to the higher concentration of negatively charged phospholipids in bacterial than vertebrate cell membranes, defensins preferentially bind to and disrupt bacterial cells, sparing the cells they are functioning to protect. Human Paneth cells produce two α defensins known as human α defensin HD 5 (DEFA5) and HD 6 (DEFA6). HD 5 has a wide spectrum of killing activity against both Gram positive and Gram negative bacteria as well as fungi (Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, and Candida albicans). Human Paneth cells also produce other AMPs including lysozyme, secretory phospholipase A2, and regenerating islet derived protein IIIA. Lysozyme is an antimicrobial enzyme that dissolves the cell walls of many bacteria, and phospholipase A2 is an enzyme specialized in the lysis of bacterial phospholipids .
Секреторлық аутофагия
Белсенді ақуыздарды дәстүрлі секрециялау кезінде, олар ER-Голги кешені арқылы секреторлық гранулаларға жинақталып, клеткадан тыс кеңістікке шығарылады. Егер инвазивті патогендер Голги аппаратын бұзып, антимикробтық ақуыздардың Paneth жасушаларынан секрециялануына кедергі келтірсе, балама секреция жолы бар: лизозим секреторлық аутофагия арқылы қайта бағытталуы мүмкін екені көрсетілген. Секреторлық аутофагияда жүк LC3+ везикуласында тасымалданады және плазмалық мембранада босатылады, осылайша ER-Голги кешенін айналып өтеді. Барлық бактериялар секреторлық аутофагияны қозғамайды: мысалы, симбиоздық бактериялар Голгидің ыдырауына себеп болмайды, сондықтан лизозимнің секреторлық аутофагиясын да қозғамайды. Секреторлық аутофагияның дисфункциясы Крон ауруына себеп болатын факторлардың бірі болуы мүмкін.
During conventional protein secretion, proteins are transported through the ER Golgi complex packaged in secretory granules and released to the extracellular space. Should invasive pathogens disrupt the Golgi apparatus, causing an impairment in the Paneth cell secretion of antimicrobial proteins, an alternative secretion pathway exists: it has been shown that lysozyme can be rerouted through secretory autophagy. In secretory autophagy, cargo is transported in an LC3+ vesicle and discharged at the plasma membrane, thus bypassing the ER Golgi complex. Not all bacteria prompts secretory autophagy: commensal bacteria, for example, does not cause Golgi breakdown and therefore does not trigger the secretory autophagy of lysozyme. A dysfunction in secretory autophagy is thought to be a possible contriburing factor to Crohn's disease.
Фагоциттік функция
Панеф жасушалары макрофагтар ретінде қызмет ете отырып, ішек денсаулығын сақтайды; Панеф жасушалары апоптоздық жасушаларды жұтып алып, өлі жасушаларды тазартатыны дәлелденген. Панеф жасушаларының фагоциттік функциясы бірқатар тәжірибелер арқылы анықталды, олардың бірінде аз дозадағы Цезий-137 (137Cs) сәулесімен сәулелендірілген тышқандар қолданылды, бұл қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда жүргізілетін химиотерапияны имитациялады. Бұл жаңалықтар химиотерапия салдарынан ішек денсаулығына зиян келген қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың жағымсыз әсерлерін азайтуға көмектесуі мүмкін: барлық қатерлі ісікпен емделіп жатқан науқастардың шамамен 40% ем барысында асқазан-ішек (АІ) шырышын сезінеді, ал іш немесе жамбас аймағына сәулелік терапия алған науқастарда бұл көрсеткіш 80%-ға жетеді.
Paneth cells maintain the health of the intestine by acting as macrophages; it has been shown that Paneth cells clear dying cells via apoptotic cell uptake. The phagocytic function of Paneth cells was discovered using a series of experiments, one of which made use of mice that were radiated with a low dose Cesium 137 (137Cs), mimicking chemotherapy undergone by cancer patients. These findings may be significant for addressing the side effects suffered by cancer patient whose intestinal health is damaged by chemotherapy: approximately 40% of all cancer therapy patients experience gastrointestinal (GI) mucositis during their treatment, with the number jumping to 80% in patients receiving abdominal or pelvic irradiation.
Эпителийді күтіп ұстау
Панеф жасушалары Wnt және Notch сигналдық жолдарына қатысады, бұл жолдар эпителий жасушаларының жаңаруына қажетті ішек түбір жасушалары мен энтероциттердің көбеюін реттейді. Олар каноникалық Wnt лигандтарын – Wnt3a, Wnt9b және Wnt11 – экспресс жасайды, олар ішек түбір жасушаларындағы Frizzled рецепторларымен байланысып, β-катенин/Tcf сигналын күшейтеді. Панеф жасушалары сонымен қатар ішек түбір жасушалары мен энтероциттердегі Notch рецепторларына – Notch1 және Notch2 – байланысатын DLL1 және DLL4 лигандтарының маңызды көзі болып табылады. Дегенмен, жақында ішек эпителий жасушаларының регенерациялық қабілеті уақыт өте келе төмендейтіні анықталды, себебі қартайған Панеф жасушалары Wnt сигналдаудың клеткадан тыс ингибиторы болып табылатын Notum ақуызын бөліп шығарады. Егер Notum секрециясы тежелсе, ішек эпителийінің регенерациялық қабілеті артуы мүмкін.
Paneth cells participate in the Wnt signaling pathway and Notch signalling pathway, which regulate proliferation of intestinal stem cells and enterocytes necessary for epithelium cell renewal. They express the canonical Wnt ligands: Wnt3a, Wnt9b, and Wnt11, which bind to Frizzled receptors on intestinal stem cells to drive β catenin/Tcf signaling. Paneth cells are also a major source of Notch ligands DLL1 and DLL4, binding to Notch receptors Notch1 and Notch2 on intestinal stem cells and enterocyte progenitors. Recently, however, it has been discovered that the regenerative potential of intestinal epithelial cells declines over time as a result of aged Paneth cells secreting the protein Notum, which is an extracellular inhibitor of Wnt signaling. If Notum secretion is inhibited, the regenerative potential of the intestinal epithelium could increase.
Цинк
Панет жасушаларының жұмысы үшін цинк қажетті екені анықталды. Zn транспортерінің (ZnT)2 жетіспеушілігі Панет жасушаларының жұмысын бұзады, үйлесімсіз гранула секрециясына алып келеді. (ZnT)2 транспортері жоқ егешқұйрықтарда гранула секрециясының бұзылуы ғана емес, сонымен қатар липополисахаридқа қабыну реакциясының күшеюі және бактерицидтік белсенділігінің төмендеуі байқалады. Әдетте цинк секреторлық гранулаларда сақталады және дегрануляция кезінде люменге босатылады. Ауыр металдардың сақталуы Zn холинергиялық ПК стимуляциясы кезінде босатылатындықтан тікелей антимикробтық уыттылыққа себеп болуы мүмкін деп болжанады. Цинк тапшылығы алкогольмен шақырылған Панет жасушаларының α-дефензин дисфункциясына да қатысты, бұл алкогольге байланысты стеатогепатитке әкеледі. Цинк адамның α-дефензині 5 (HD5) құрамын тұрақтандыра алады, ол микробиомның гомеостазы үшін жауапты. Осыған сәйкес, HD5 қолдану микробиомды тиімді өзгерте алады (әсіресе Akkermansia muciniphila мөлшерін арттыру арқылы) және шамадан тыс алкоголь тұтынудан микробиомға тиген зиянды жоюға көмектеседі. Ал цинк тапшылығы алкогольдің Панет жасушаларының бактерицидтік белсенділігіне тигізетін зиянды күшейтеді.
It has been established that zinc is essential for the function of Paneth cells. A defect in the Zn transporter (ZnT)2 impairs Paneth cell function by causing uncoordinated granule secretion. Mice lacking the (ZnT)2 transporter not only exhibit impaired granule secretion, they also suffer from increased inflammatory response to lipopolysaccharide and are less capable of bactericidal activity. Normally, zinc is stored in the secretory granules and, upon degranulation, is released in the lumen. It has been speculated that the storage of heavy metals contributes to direct antimicrobial toxicity, as Zn is released upon cholinergic PC stimulation. Zinc deficiency is also implicated in alcohol‐induced Paneth cell α‐defensin dysfunction, which contributes to alcohol related steatohepatitis. Zinc can stabilize human α‐defensin 5 (HD5), which is responsible for microbiome homeostasis. In line with this, the administration of HD5 can effectively alter the microbiome (especially by increasing Akkermansia muciniphila), and reverse the damage inflicted on the microbiome by excessive alcohol consumption. Dietary zinc deficiency on the other hand exacerbates the deleterious effect of alcohol on the bactericidal activity of Paneth cells.
Клиникалық маңызы
Аномальды Paneth жасушалары, адамда HD 5 және HD 6 дефензиндерінің, сондай-ақ микробқа қарсы пептидтердің экспрессиясы немесе секрециясы төмендеуі, ішек қабыну ауруларымен байланысты. Crohn ауруымен ауырған, аномальды Paneth жасушаларының үлесі жоғары пациенттерде, аномальды Paneth жасушаларының үлесі төмен пациенттерге қарағанда бактериялық әртүрлілік айтарлықтай төмендегені байқалды, бұл қабынуға қарсы микробтардың азаюын көрсетеді. Аталған тұжырымдар Paneth жасушаларының дисфункциясы дисбиоздық микробиотаға алып келуі мүмкін деген теорияны қолдайды. Ерте туған нәрестенің жіңішке ішегі бала туған кезде осы ауысу кезеңінде болады, сондықтан ерте туған нәрестелер ішек зақымдануына және салдарынан некротизациялық энтероколитке бейім. Paneth жасушаларын некротизациялық энтероколитпен байланыстыратын механизм әлі де толыққанды түсініксіз, бірақ бұл жағдайдың дамуына дейін Proteobacteria және, атап айтқанда, Enterobacteriaceae түрлерінің өрбуіне дейін жетеді деген болжам бар. Содан кейін қабыну туындағанда, Enterobacteriaceae sp. нитраттарды ферменттеуге қабілетті, бірақ міндетті анаэробтар бұл процеске қабілетсіз, себебі олар нитраттарды өсу субстраты ретінде пайдалана алмайды. Осылайша, Proteobacteria осы таңдаулы қысымды міндетті анаэробты Firmicutes және Bacteroidetes-тен озу үшін пайдалана алады, нәтижесінде олардың шамадан тыс өсуіне және дисбиозға әкеледі. Сонымен қатар, кемінде бір егежейлі модель R Spondin1 ішек люменіндегі α-дефензин деңгейін қалпына келтіргенде, дисбиоз шешілгенінің нәтижесінде бауыр фиброзының жақсаратынын көрсетеді. Микробты өлтіруге қабілетті таңдаулы әрекеттер, сондай-ақ Muribaculaceae-нің өсуі және Harryflintia-ның азаюы фиброгенездің жақсаруына үлес қосады деп болжанады. Бір зерттеуде Paneth жасушаларына бағытталған микробтық өзгерістерді анықтау үшін майлы диетамен қоректенген тышқандарға жасуша гранулаларын бұза алатын дитизон инъекциясы жасалған. Дитизонды қолдану жоғары майлы диетадағы глюкозаға төзбеушілік пен инсулинге қарсылықты жақсартты және ішек микробиомын модуляциялау арқылы бауыр стеатозының ауырлығын жеңілдетумен байланысты болды, бұл Bacteroides-тің өсуіне байланысты болуы мүмкін. Сондықтан, микробиомға бағытталған терапия алкогольдік емес майлы бауыр ауруын емдеуде маңызды рөл атқаруы мүмкін деген пікір бар. Paneth жасушалары мен ішек-бауыр осі арасындағы байланысты толыққанды анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.
Abnormal Paneth cells with reduced expression or secretion of defensins HD 5 and HD 6 (in human) and antimicrobial peptides are associated with inflammatory bowel disease. Crohn's disease patients with a higher percentage of abnormal Paneth cells showed significantly reduced bacterial diversity compared with patients with a lower percentage of abnormal Paneth cells, reflecting a reduced abundance of anti inflammatory microbes. Collectively, these findings support the theory that Paneth cell dysfunction may lead to a dysbiotic microbiota that, in turn, could predispose an individual to the development of Crohn's disease. The small intestine of the premature baby is at this transition stage when the baby is born, making preterm babies susceptible to intestinal injury and, subsequently, to necrotizing enterocolitis. The mechanism that links Paneth cells to necrotizing enterocolitis remains unclear, but it has been theorized that a bloom of Proteobacteria and, more specifically, Enterobacteriaceae species precedes the development of the condition. When an inflammation then subsequently occurs, nitrates can be fermented by Enterobacteriaceae sp. but not by obligate anaerobes, which cannot use nitrates as a growth substrate. Thus, Proteobacteria are able to use this selective pressure to out compete the obligate anaerobic Firmicutes and Bacteroidetes, resulting in their overgrowth and consequent dysbiosis. and at least one murine model suggests that when α defensin levels in the intestinal lumen are restored by intravenous administration of R Spondin1 to induce Paneth cell regeneration, liver fibrosis is ameliorated as a result of the dysbiosis resolving. It is hypothesized that selective microbicidal activities, as well as increasing Muribaculaceae and decreasing Harryflintia, contribute to amelioration in fibrogenesis. One study described the injection of dithizone, which can disrupt cell granulates, into mice that were fed a high fat diet in order to identify Paneth cell oriented microbial alterations. The application of dithizone improved high fat diet glucose intolerance and insulin resistance and was associated with an alleviation in the severity of liver steatosis in HFD mice, possibly through gut microbiome modulation involving the increase in Bacteroides. It has therefore been suggested that microbiome targeted therapies may have a role in the treatment of non alcoholic fatty liver disease. Further research is needed to elucidate the connection between Paneth cells and the gut liver axis.