Кіріспе
Серотонин рецепторларының субтипі DISPLAYTITLE:5 HT2A рецепторы
DISPLAYTITLE:5 HT2A receptor
The 5 HT2A receptor is a subtype of the 5 HT2 receptor that belongs to the serotonin receptor family and is a G protein coupled receptor (GPCR). The 5 HT2A receptor is a cell surface receptor, but has several intracellular locations. Like all 5 HT2 receptors, the 5 HT2A receptor is Gq/G11 protein coupled. This is the main excitatory receptor subtype among the GPCRs for serotonin, although 5 HT2A may also have an inhibitory effect on certain areas such as the visual cortex and the orbitofrontal cortex. This receptor was first noted for its importance as a target of serotonergic psychedelic drugs such as LSD and psilocybin mushrooms. Later it came back to prominence because it was also found to be mediating, at least partly, the action of many antipsychotic drugs, especially the atypical ones. Downregulation of post synaptic 5 HT2A receptor is an adaptive process provoked by chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and atypical antipsychotics. Suicidal and otherwise depressed patients have had more 5 HT2A receptors than normal patients. These findings suggest that post synaptic 5 HT2A overdensity is involved in the pathogenesis of depression. Paradoxical down regulation of 5 HT2A receptors can be observed with several 5 HT2A antagonists. Thus, instead of tolerance, reverse tolerance would be expected from 5 HT2A antagonists. However, there is at least one antagonist at this site which has been shown to up regulate 5 HT2A receptors. Additionally, a couple of other antagonists may have no effect on 5 HT2A receptor number. Nevertheless, upregulation is the exception rather than the rule. Neither tolerance nor rebound is observed in humans with regard to the slow wave sleep (SWS) promoting effects of 5 HT2A antagonists.
5 HT2A рецепторы – серотонин рецепторлары отбасысына жататын және G протеинімен байланысқан рецептор (GPCR) болатын 5 HT2 рецепторының бір түрі. 5 HT2A рецепторы – жасуша бетінде орналасқан рецептор, бірақ жасуша ішінде де бірнеше орны бар. Барлық 5 HT2 рецепторлары сияқты, 5 HT2A рецепторы да Gq/G11 протеінімен байланысқан. Бұл серотонин үшін GPCR-лер арасындағы негізгі оқушылық рецептордың кіші типі, бірақ 5 HT2A көру қабығы және орбитофронталды қабық сияқты белгілі бір аймақтарда тежегіш әсерге де ие болуы мүмкін. Бұл рецептор алғаш рет LSD және псилоцибин саңырауқұлақтары сияқты серотонергиялық психоделикалық препараттардың маңызды нысаны ретінде белгілі болды. Кейіннен, ол қайтадан маңызға ие болды, себебі бұл рецептор, кем дегенде жартылай, көптеген антипсихотикалық препараттардың, әсіресе атипикалық препараттардың әсерін қамтамасыз етеді. Постсинапстық 5 HT2A рецепторларының төмендеуі – селективті серотонин кері сіңіруін тежеушілерді (SSRI) және атипикалық антипсихотиктерді ұзақ қолданудың нәтижесінде туындайтын бейімделу процесі. Өзін-өзі өлтіруге бейім және депрессиялық жағдайдағы пациенттерде қалыпты пациенттерге қарағанда көбірек 5 HT2A рецепторлары болған. Бұл зерттеулер депрессияның патогенезінде постсинапстық 5 HT2A рецепторларының жоғары тығыздығының қатысы бар екенін көрсетеді. Бірнеше 5 HT2A антагонистерінде 5 HT2A рецепторларының парадоксалды төмендеуі байқалады. Осылайша, 5 HT2A антагонистерінен толеранттылық емес, кері толеранттылық күтілуде. Алайда, бұл жерде 5 HT2A рецепторларын жоғарылататын кем дегенде бір антагонист бар. Сонымен қатар, тағы бірнеше антагонисттер 5 HT2A рецепторларының санына әсер етпеуі мүмкін. Дегенмен, жоғарылату ережеге қарағанда сирек кездеседі. Адамдарда 5 HT2A антагонистерінің баяу толқынды ұйқыны (SWS) ынталандыратын әсеріне қатысты толеранттылық немесе кері әсер байқалған жоқ.
DISPLAYTITLE:5 HT2A receptor
The 5 HT2A receptor is a subtype of the 5 HT2 receptor that belongs to the serotonin receptor family and is a G protein coupled receptor (GPCR). The 5 HT2A receptor is a cell surface receptor, but has several intracellular locations. Like all 5 HT2 receptors, the 5 HT2A receptor is Gq/G11 protein coupled. This is the main excitatory receptor subtype among the GPCRs for serotonin, although 5 HT2A may also have an inhibitory effect on certain areas such as the visual cortex and the orbitofrontal cortex. This receptor was first noted for its importance as a target of serotonergic psychedelic drugs such as LSD and psilocybin mushrooms. Later it came back to prominence because it was also found to be mediating, at least partly, the action of many antipsychotic drugs, especially the atypical ones. Downregulation of post synaptic 5 HT2A receptor is an adaptive process provoked by chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and atypical antipsychotics. Suicidal and otherwise depressed patients have had more 5 HT2A receptors than normal patients. These findings suggest that post synaptic 5 HT2A overdensity is involved in the pathogenesis of depression. Paradoxical down regulation of 5 HT2A receptors can be observed with several 5 HT2A antagonists. Thus, instead of tolerance, reverse tolerance would be expected from 5 HT2A antagonists. However, there is at least one antagonist at this site which has been shown to up regulate 5 HT2A receptors. Additionally, a couple of other antagonists may have no effect on 5 HT2A receptor number. Nevertheless, upregulation is the exception rather than the rule. Neither tolerance nor rebound is observed in humans with regard to the slow wave sleep (SWS) promoting effects of 5 HT2A antagonists.
Сигналдар каскады
5-HT2A рецепторы негізінен Gαq сигналды трандукциялау жолымен байланысады. Рецептор агонистпен стимуляцияланғанда, Gαq және βγ субъединицалары бөлініп, төменгі ағыстағы эффекттік жолдарды іске қосады. Gαq фосфолипаза C (PLC) активтілігін стимуляциялайды, ол өз кезегінде диацилглицерол (DAG) және инозитол трифосфаты (IP3) босауын ынталандырады, бұл протеинкиназа C (PKC) активтілігін және Ca2+ босауын стимуляциялайды.
Тарих
Джон Гаддум мен Пикарелли 5-ТТ рецепторларын екі классқа бөлді, себебі серотониннің ішектегі өзгерістерінің кейбіреулері морфинмен, ал қалғандары дибензилинмен тоқтатылатыны анықталды, осыдан М және D рецепторлары деп атау туды. 5-HT2A рецепторы Гаддум мен Пикарелли бастапқыда 5-ТТ рецепторларының D субтипі деп сипаттаған нәрсеге сәйкес келеді деп саналады. Молекулалық клондау дәуірінен бұрын, радиолигандты байланыстыру және ығыстыру – басты құрал болған кезде, спиперон мен ЛСД екі түрлі 5-ТТ рецепторларын белгілейтіні және олардың ешқайсысы морфинді ығыстырмайтыны көрсетілді, бұл 5-HT1, 5-HT2 және 5-HT3 рецепторларының аталуына себеп болды, олар ЛСД, спиперон және морфиннің жоғары туыстық орындарына сәйкес келеді. Кейіннен 5-HT2 рецепторы 5-HT1C рецепторына өте жақын екені анықталды, сондықтан олар біріктіріліп, 5-HT2 рецепторы 5-HT2A деп қайта аталды. Осылайша, 5-HT2 рецепторлар отбасы үш жеке молекулалық бірліктерден тұрады: 5-HT2A (бұрын 5-HT2 немесе D деп аталған), 5-HT2B (бұрын 5-HT2F деп аталған) және 5-HT2C (бұрын 5-HT1C деп аталған) рецепторлары.
Тарату
HT2A орталық жүйке жүйесінде (ОЖЖ) кеңінен таралған. Ол серотонергиялық терминалдарға бай аймақтардың көпшілігінде, соның ішінде неокортекс (негізінен префронталды, париеталды және соматосенсорлық қабық) және иіс сезу туберкулесінің жанында экспрессияланады. Бұл рецептордың V қабатындағы пирамидалық жасушалардың апикальді дендриттеріндегі жоғары концентрациясы, 5 HT1A, GABAA, аденозин A1, AMPA, mGluR2/3, mGlu5 және OX2 рецепторларымен күрделі өзара әрекеттесулер арқылы глутаматтың босауын күшейту арқылы когнитивтік процестерді, жұмыс жадысын және назарды реттеуге мүмкіндік береді. Егеуқұйрық миында ақуыз, түйіршікті қабатының Голги жасушаларында және Пуркинье жасушаларында да табылды. Периферияда ол тромбоциттерде, жүрек-қан тамырлар жүйесінің көптеген жасушаларында, фибробластарда және шеткі жүйке жүйесінің нейрондарында жоғары экспрессияланады. Сонымен қатар, адам моноциттерінде 5 HT2A мРНК экспрессиясы байқалды. 5 HT2A/2C рецепторларының агонисті [11C]Cimbi 36 бүкіл денеге таралуы бірнеше ішкі органдарда және қоңыр майлы тінде (BAT) сіңуін көрсетті, бірақ бұл 5 HT2A рецепторларымен байланысты екені әлі анық емес.
Агонисттер
5 HT2A рецепторын белсендіру LSD, псилоцин және мескалин сияқты «классикалық» психоделиктердің әсері үшін қажет, олар осы рецепторда толық немесе ішінара агонист ретінде әрекет етеді және 5 HT2A агонисттерінің үш негізгі класын құрайды: эрголиндер, триптаминдер және фенетиламиндер. Осы үш класс негізінде алынған көптеген туындылар жасалды және олардың құрылым-белсенділік байланыстары жан-жақты зерттелді. Алдыңғы ми қабығының аймақтарындағы пирамидалық нейрондардың апикальді дендриттерінде орналасқан 5 HT2A рецепторларына әсер ететін агонисттер галлюциногендік әрекетті қамтамасыз етеді деп саналады. Кейбір зерттеулер классикалық психоделиктердің психоактивті әсері мономерлік 5 HT2A рецепторлары арқылы емес, 5 HT2A–mGlu2 рецепторлық гетеродимері арқылы жүзеге асатынын көрсетіп тұр. Агонисттер алдыңғы ми қабығында дофамин деңгейін арттырады.
Перифериялық селективті агонисттер
5 HT2A рецепторларын белсендірудің бір салдары – көз ішілік қысымның төмендеуі, сондықтан 5 HT2A агонистері глаукоманы емдеуге пайдалы болуы мүмкін. Осыған байланысты, AL 34662 сияқты, көз ішіндегі қысымды азайтуға үміттенетін, бірақ қан-ми тосқауылсын кесіп өтпей, галлюциногендік қосымша әсерлерді тудырмайтын заттар жасалды. Осы затты жануарлар үстінде жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, 30 мг/кг дозаға дейін галлюциногендік әсерлер байқалмады, алайда оның липофильді аналогтарының кейбіреуі шаңғырғыштарда галлюциногендік әсерге тән бас сілкінісі реакциясын қоздырды.
Антагонисттер мен жүрек- қан тамырлары аурулары
5 HT2A экспрессиясының артуы коронарлық тромбозбен ауыратын науқастарда байқалады, ал рецептор атеросклерозға ықпал ететін процестермен байланысты. Рецептор коронарлық артерияларда болуы және қан тамырларын тарылта білу қабілетіне ие болғандықтан, 5 HT2A коронарлық артерия спазмдарымен де байланысты. Сондықтан, 5 HT антагонизмінің жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алуда потенциалы бар, бірақ әзірге ешқандай зерттеу жарияланбаған. Нелотансерин (APD 125) – ұйқысыздықты емдеу үшін Arena Pharmaceuticals компаниясы жасаған селективті 5 HT2A инверс агонисті. Клиникалық сынақтарда APD 125 тиімді және жақсы көтерілгені дәлелденді. Эпливансерин (Sanofi Aventis) – ІІ фазалық сынақтарға жеткен (бірақ мақұлдауға берілген өтініші кері тартылған) ұйықтау таблеткасы, селективті 5 HT2A инверс агонисті ретінде әрекет етеді. Пимавансерин (ACP 103) – AC 90179-дан гөрі таңдамалы, ауыз жолымен қолданылатын, тірі организмде антипсихотикалық әсер ететін препарат, қазір FDA Паркинсон ауруымен байланысты галлюцинациялар мен қате пікірлерді емдеу үшін мақұлдаған.
Функционалдық селективтілік
5 HT2A рецептор лигандтары трансдукциялық жолдарды әртүрліше белсендіре алады (жоғарыда қараңыз). Зерттеулер екі эффекттің – PLC және PLA2 – олардың екінші хабаршылары арқылы белсендірілуін бағалады. Функционалдық селективтілігі жоғарырақ заттар – 2,5 DMA және 2C N. Біріншісі PLA2-мен шартталған жауапты белсендірмей IP жиналуын қоздырады, ал екіншісі PLC-мен шартталған жауапты белсендірмей AA бөлінуін қоздырады. Жақындағы зерттеулер мысықтарда бас шайқау тудыратын және тудырмайтын, мысалы, лизурид сияқты 5 HT2A агонисттері арасында соматосенсорлық қабықтағы сигналдасудағы әлеуетті айырмашылықтарды көрсетті, себебі бұл заттар белсенді 5 HT2A агонисттері болғанымен, адамдарда галлюциногендік эффект бермейді. Сигналды трандукциядағы айырмашылықтардың белгілі бір мысалы – 5 HT2A агонисттері серотонин мен DOI арасындағы β-аррестиндер деп аталатын жасушаішілік ақуыздардың, атап айтқанда бета-2 аррестинінің әртүрліше жұмылдырылуын қамтиды. (−) 19 сияқты циклопропилметанамин туындыларының β-аррестин жұмылдырылуымен салыстырғанда Gq арқылы сигнал беруге функционалдық селективтілігі бар 5 HT2A/2C агонисттері ретінде әрекет ететіні де көрсетілді.
Емдеуге жауап
Генетика сонымен қатар үлкен депрессиялық бұзылыстың емделуі кезінде болатын жағымсыз құбылыстардың санымен белгілі бір дәрежеде байланысты болып көрінеді.
Есірткілерді пайдаланумен байланысты
5 HT2A рецепторын кодтайтын HTR2A геніндегі полиморфизмдер (rs6313 және s6311) алкогольге қатысты дұрыс емес мінез-құлықпен байланысты қайшылықты нәтижелер көрсеткен. Мысалы, 5 HT2A рецепторын кодтайтын HTR2A (rs6313) геніндегі А полиморфизмі 120 жас ересек адамдардың арасында алкогольге қатысты күтілімнің төмендеуін, бас тартуға деген өзіндік сенімнің артуын және алкогольге қатысты дұрыс емес мінез-құлықтың азаюын болжады. Дегенмен, бұл полиморфизм импульсивтілік, когнитивтік қабілеттер және алкогольге қатысты дұрыс емес мінез-құлық арасындағы байланысты өзгерте алмады. Басқа зерттеулер T102C полиморфизмі мен алкогольге қатысты дұрыс емес мінез-құлық арасында байланыс бар екенін көрсеткендіктен, нәтижелер әртүрлі.
Дәрілік заттардың ген экспрессиясына әсері
Метилирлеу үлгілері стимуляторлар қолданатын адамдарда рецидив мінез-құлқына себеп болуы мүмкін дегенге қатысты бірнеше дәлелдер бар. Егешқұйрықтарда DOI, LSD, DOM және DOB сияқты психотроптық препараттар мидың әртүрлі аймақтарында әртүрлі транскрипциялық үлгілерді тудырды. Мысалы, бір зерттеуде альтансериннің, әсіресе гиппокампта, үлкен депрессиялық бұзылысы бар пациенттерде байланысуының азайғаны туралы хабарланды. Альтансериннің сіңірілуі жас өскен сайын төмендейді, бұл жас ұлғайған сайын 5 HT2A рецепторларының жоғалуын көрсетеді.
or [11C]Cimbi 36 radioligands that binds to the neuroreceptor, e. g.,
one study reported a reduced binding of altanserin particularly in the hippocampus in patients with major depressive disorder. Altanserin uptake decreases with age reflecting a loss of specific 5 HT2A receptors with age.
Басқа
Аффиниттік тазартылған антиденемен батыс блоты (Western blot) және электрофорез арқылы 5 HT2A рецептор протеинінің үлгілерін зерттеу сипатталған. 5 HT2A рецепторларын иммуногистохимиялық бояу да мүмкін.