Введение

Подтип серотонинового рецептора

DISPLAYTITLE:5 HT2A рецептор

5 HT2A рецептор является подтипом 5 HT2 рецептора, принадлежащего к семейству серотониновых рецепторов и представляющего собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR). 5 HT2A рецептор является рецептором клеточной поверхности, но имеет несколько внутриклеточных локализаций. Как и все 5 HT2 рецепторы, 5 HT2A рецептор сопряжен с Gq/G11 белком. Это основной возбуждающий подтип рецептора среди GPCR для серотонина, хотя 5 HT2A также может оказывать ингибирующее действие на определенные области, такие как зрительная кора и орбитофронтальная кора. Этот рецептор впервые привлек внимание как важная мишень для серотонинергических психоделических препаратов, таких как ЛСД и псилоцибиновые грибы. Позже он вновь стал актуальным, поскольку было обнаружено, что он также, по крайней мере частично, опосредует действие многих антипсихотических препаратов, особенно атипичных. Снижение регуляции постсинаптического 5 HT2A рецептора является адаптивным процессом, вызванным хроническим применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и атипичных антипсихотиков. У пациентов с суицидальными наклонностями и депрессией наблюдалось большее количество 5 HT2A рецепторов, чем у здоровых людей. Эти данные свидетельствуют о том, что постсинаптическая перенасыщенность 5 HT2A вовлечена в патогенез депрессии. Парадоксальное снижение регуляции 5 HT2A рецепторов может наблюдаться при использовании нескольких 5 HT2A антагонистов. Таким образом, вместо развития толерантности, от 5 HT2A антагонистов следует ожидать обратную толерантность. Однако, существует по крайней мере один антагонист, который, как было показано, повышает регуляцию 5 HT2A рецепторов. Кроме того, некоторые другие антагонисты могут не оказывать влияния на количество 5 HT2A рецепторов. Тем не менее, повышение регуляции является скорее исключением, чем правилом. Ни толерантность, ни синдром отмены не наблюдаются у людей в отношении эффектов 5 HT2A антагонистов, способствующих медленноволновому сну (SWS).

Каскад сигналов

Известно, что 5-HT2A рецептор преимущественно связывается с сигнальным путем Gαq. При стимуляции рецептора агонистом, субъединицы Gαq и βγ диссоциируют, запуская нижележащие эффекторные пути. Gαq стимулирует активность фосфолипазы C (PLC), которая, в свою очередь, способствует высвобождению диацилглицерола (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3), которые, в свою очередь, стимулируют активность протеинкиназы C (PKC) и высвобождение Ca2+.

История

5-HT рецепторы были разделены на два класса Джоном Гаддумом и Пикарелли, когда было обнаружено, что некоторые изменения в кишечнике, вызванные серотонином, могут быть заблокированы морфином, а остальные – подавлены дибензилином, что привело к наименованию М- и D-рецепторов соответственно. Считается, что 5-HT2A соответствует подтипу D 5-HT рецепторов, первоначально описанному Гаддумом и Пикарелли. В эпоху до молекулярного клонирования, когда связывание и вытеснение радиолигандов были основным методом исследования, было показано, что спиперон и ЛСД маркируют два различных 5-HT рецептора, и ни один из них не вытесняет морфин, что привело к обозначению 5-HT1, 5-HT2 и 5-HT3 рецепторов, соответствующих участкам с высокой аффинностью к ЛСД, спиперону и морфину соответственно. Позже было установлено, что 5-HT2 очень близки к 5-HT1C и поэтому были объединены в одну группу, а 5-HT2 был переименован в 5-HT2A. Таким образом, семейство 5-HT2 рецепторов состоит из трех отдельных молекулярных сущностей: 5-HT2A (ранее известные как 5-HT2 или D), 5-HT2B (ранее известные как 5-HT2F) и 5-HT2C (ранее известные как 5-HT1C) рецепторов.

Распространение

5 HT2A широко экспрессируется во всей центральной нервной системе (ЦНС). Он экспрессируется в областях, богатых серотонинергическими терминалями, включая неокортекс (преимущественно префронтальную, париетальную и соматосенсорную кору) и обонятельный бугорок. Особенно высокие концентрации этого рецептора на апикальных дендритах пирамидальных клеток V слоя коры могут модулировать когнитивные процессы, рабочую память и внимание, усиливая высвобождение глутамата, за которым следует сложный спектр взаимодействий с рецепторами 5 HT1A, GABAA, аденозина A1, AMPA, mGluR2/3, mGlu5 и OX2. В мозжечке крысы белок также обнаружен в клетках Гольджи зернистого слоя и в клетках Пуркинье. На периферии он высоко экспрессируется в тромбоцитах, многих типах клеток сердечно-сосудистой системы, в фибробластах и в нейронах периферической нервной системы. Кроме того, экспрессия мРНК 5 HT2A наблюдалась в моноцитах человека. Распределение по всему телу агониста рецептора 5 HT2A/2C, [11C]Cimbi 36, показывает накопление в нескольких внутренних органах и бурой жировой ткани (BAT), однако неясно, отражает ли это специфическое связывание с рецептором 5 HT2A.

Агонисты

Активация рецептора 5-HT2A необходима для эффектов "классических" психоделиков, таких как ЛСД, псилоцин и мескалин, которые выступают в роли полных или частичных агонистов этого рецептора и представляют собой три основных класса агонистов 5-HT2A: эрголины, триптамины и фенилэтиламины, соответственно. Было разработано обширное семейство производных этих трех классов, и их зависимость структура-активность была тщательно изучена. Считается, что агонисты, действующие на рецепторы 5-HT2A, расположенные на апикальных дендритах пирамидальных нейронов в областях префронтальной коры, опосредуют галлюциногенную активность. Некоторые данные указывают на то, что психоактивные эффекты классических психоделиков опосредуются гетеродимером рецепторов 5-HT2A–mGlu2, а не мономерными рецепторами 5-HT2A. Агонисты усиливают дофаминергическую активность в префронтальной коре.

Периферически селективные агонисты

Одним из эффектов активации рецептора 5HT2A является снижение внутриглазного давления, поэтому агонисты 5HT2A могут быть полезны для лечения глаукомы. Это привело к разработке соединений, таких как AL 34662, на которые возлагают надежды в плане снижения давления внутри глаз, но без проникновения через гематоэнцефалический барьер и возникновения галлюциногенных побочных эффектов. Исследования на животных с этим соединением показали отсутствие галлюциногенных эффектов в дозах до 30 мг/кг, хотя некоторые из его более липофильных аналогов вызывали реакцию подергивания головы, которая, как известно, характерна для галлюциногенных эффектов у грызунов.

Антагонисты и сердечно-сосудистые заболевания

У пациентов с коронарным тромбозом наблюдается повышенная экспрессия 5-HT2A, и рецептор был ассоциирован с процессами, влияющими на атеросклероз. Поскольку рецептор присутствует в коронарных артериях и способен вызывать вазоконстрикцию, 5-HT2A также был связан со спазмами коронарных артерий. Антагонизм 5-HT, следовательно, обладает потенциалом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, однако на данный момент исследования в этой области не опубликованы. Нелотансерин (APD 125) – селективный обратный агонист 5-HT2A, разработанный компанией Arena Pharmaceuticals для лечения бессонницы. В клинических испытаниях APD 125 продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость. Эпливансерин (Sanofi Aventis) – снотворное, достигшее фазы II клинических испытаний (но заявка на одобрение была отозвана), действует как селективный обратный агонист 5-HT2A. Пимавансерин (ACP 103) – более селективен, чем AC 90179, обладает пероральной активностью, является антипсихотиком in vivo и в настоящее время одобрен FDA для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона.

Функциональная селективность

Лиганды рецептора 5-HT2A могут дифференцированно активировать пути трансдукции сигнала (см. выше). Исследования оценивали активацию двух эффекторов, PLC и PLA2, посредством их вторичных мессенджеров. Соединения, демонстрирующие более выраженную функциональную селективность, – 2,5 DMA и 2C-N. Первое индуцирует накопление IP без активации PLA2-опосредованного ответа, в то время как второе вызывает высвобождение AA без активации PLC-опосредованного ответа. Недавние исследования выявили потенциальные различия в сигнализации в соматосенсорной коре между агонистами 5-HT2A, вызывающими подергивания головой у мышей, и теми, которые этого не делают, например, лизуридом, поскольку эти вещества также не являются галлюциногенными у людей, несмотря на то, что они являются активными агонистами 5-HT2A. Один из известных примеров различий в трансдукции сигнала – разница между двумя агонистами 5-HT2A, серотонином и DOI, которая заключается в дифференциальном привлечении внутриклеточных белков, называемых β-аррестинами, в частности, арестина β2. Также было показано, что производные циклопропилметанамина, такие как (−)-19, действуют как агонисты 5-HT2A/2C с функциональной селективностью в отношении Gq-опосредованной сигнализации по сравнению с рекрутингом β-аррестина.

Реакция на лечение

Генетика также, по-видимому, в определенной степени связана с частотой нежелательных явлений при лечении большого депрессивного расстройства.

Связь с злоупотреблением психоактивными веществами

Полиморфизмы в гене, кодирующем рецептор 5-HT2A, HTR2A (rs6313 и rs6311), демонстрируют противоречивые связи со злоупотреблением алкоголем. Например, было показано, что полиморфизм в гене HTR2A (rs6313) предсказывает более низкие позитивные ожидания от употребления алкоголя, более высокую самоэффективность отказа и меньшее злоупотребление алкоголем в выборке из 120 молодых людей. Однако этот полиморфизм не оказывал модулирующего влияния на взаимосвязь между импульсивностью, когнитивными функциями и злоупотреблением алкоголем. Имеются противоречивые данные, поскольку другие исследования выявили связь между полиморфизмом T102C и злоупотреблением алкоголем.

Влияние лекарства на экспрессию генов

Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что паттерны метилирования могут способствовать развитию рецидивов у людей, употребляющих стимуляторы. У мышей психотропные препараты, такие как DOI, LSD, DOM и DOB, вызывали различные транскрипционные паттерны в нескольких областях мозга. В одном исследовании сообщалось о снижении связывания алтансерина, особенно в гиппокампе, у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством. Поглощение алтансерина уменьшается с возрастом, что отражает потерю специфических 5-HT2A рецепторов с возрастом.

Другое

Описаны вестерн-блот с использованием аффинно очищенного антитела и анализ образцов белка рецептора 5-HT2A методом электрофореза. Также возможно иммуногистохимическое окрашивание рецепторов 5-HT2A.