Кіріспе

РНК вирустарының белгілі бір туысы – ротавирустар, нәрестелер мен кішкентай балалар арасындағы диарея ауруының ең көп кездесетін себебі болып табылады. Әлемдегі барлық баланың бес жасқа дейін кем дегенде бір рет ротавирус жұқтыруы мүмкін. Бұл вирустың маңыздылығы бұрын, әсіресе дамып келе жатқан елдердегі денсаулық сақтау саласында жеткілікті бағаланбаған. Ротавирус адамдардың денсаулығына ғана емес, басқа жануарларға да жұғады және малдың қоздырғышы болып табылады. АҚШ-та 2000 жылдардың басында ротавирусқа қарсы вакцинация бағдарламасы қолға алынар алдында, ротавирус балаларда 2,7 миллионға жуық ауыр гастроэнтерит жағдайына, шамамен 60 мың ауруханаға жатқызуға және жыл сайын 37 өлімге себеп болды. АҚШ-та ротавирус вакцинасын енгізгеннен кейін ауруханаға жатқызу көрсеткіші күрт төмендеді. Ротавирусқа қарсы күрес бойынша халық денсаулығын сақтау кампаниялары жұқтырған балаларға ауыз арқылы регидратациялық терапия беруге және аурудың алдын алу үшін вакцина салуға бағытталған.

Ротавирустың түрлері

Ротавирустың тоғыз түрі бар (кейде бейресми түрде топтар деп аталады), олар A, B, C, D, F, G, H, I және J деп аталады. Адамдарға негізінен Rotavirus A түріндегі ротавирустар жұғады. A–I түрлері басқа жануарларда ауру туғызады, H түрі шошқаларда, D, F және G түрлері құстарда, I түрі мысықтарда және J түрі жартастарда кездеседі. А тобындағы ротавирустарда серотиптер деп аталатын әртүрлі штаммдар бар. Грипп вирусына ұқсас, вирустың бетіндегі екі ақуызға негізделген екі түрлі жіктеу жүйесі қолданылады. Гликопротеин VP7 G серотиптерін, ал протеазаға сезімтал VP4 ақуызы P серотиптерін анықтайды. G және P типтерін анықтайтын екі ген ұрпақ вирустарына жеке-жеке берілуі мүмкін болғандықтан, әртүрлі комбинациялар кездеседі. Жеке G және P типтерінің таралуы елдер мен жылдар арасында және ішінде әр түрлі болады. Кем дегенде 36 G және 51 P типі бар, бірақ адамдарға жұққан жағдайда G және P типтерінің бірнеше комбинациясы ғана басым. Олар G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8] және G12P[8].

Құрылымы

Ротавирустардың геномдары жалпы саны 18 555 нуклеотидті құрайтын 11 бірегей қос спиральді РНК молекулаларынан (dsRNA) тұрады. Әр спираль, немесе сегмент, 1-ден 11-ге дейін азая отырып нөмірленген ген болып табылады. Әр ген бір ақуызды кодтайды, 9-шы геннен басқа, ол екі ақуызды кодтайды. РНК үш қабатты икосаэдрлі ақуыз капсидімен қоршалған. Вирустық бөлшектердің диаметрі 76,5 нм-ге дейін жетеді және олар қабықшасыз.

Белсенділер

Вирустың бөлшегін (вирионды) құрайтын алты вирустық ақуыз (ВА) бар. Бұл құрылымдық ақуыздар VP1, VP2, VP3, VP4, VP6 және VP7 деп аталады. ВА-дан басқа, алты құрылымдық емес ақуыз (НСП) бар, олар тек ротавирус жұққан жасушаларда ғана түзіледі. Олар NSP1, NSP2, NSP3, NSP4, NSP5 және NSP6 деп аталады. Ротавирустың көбейісіндегі осы ақуыздардың рөлі толыққанды түсініксіз; олардың функциялары РНК синтезімен және вириондағы жинақталумен, геном көбейісі орнына мРНК тасымалымен, сондай-ақ мРНК аудармасымен және гендік экспрессияны реттеумен байланысты деп саналады.

Көшіру

Вирустың жасуша-қонаққа байланысуын VP4 бастайды, ол жасуша бетіндегі гликан деп аталатын молекулаларға байланысады. Он бір екі тізбекті РНК (dsRNA) талшығы екі ақуыз қабығының қорғауында қалады, ал вирустық РНК-ға тәуелді РНК полимеразасы екі тізбекті вирустық геномның мРНК транскрипттерін жасайды. Ядрода қалып, вирустық РНК иесінің иммундық жауабынан, соның ішінде екі тізбекті РНК кездескенде туындайтын РНК-араласуынан қашып құтылады. Жұқындыру кезінде ротавирустар ақуыз биосинтезі және геннің көбейтілуі үшін мРНК өндіреді. Ротавирустың көптеген ақуыздары вируплазмада жиналады, онда РНК көбейтіледі және DLP құрастырылады. Вируплазмада вирустық геномдық dsРНК синтезі үшін үлгі ретінде қолданылатын оң мағыналы вирустық РНК-лар siRNA шақырылған РНКаза ыдырауынан қорғалады. Вируплазма вирустық жұқындырудан кейін екі сағаттан кейін жасуша ядросының айналасында пайда болады және екі вирустық құрылымсыз ақуыздан – NSP5 және NSP2 – жасалған вирустық фабрикалардан тұрады. РНК-араласу арқылы NSP5-тің тежелуі ротавирустың көбейтілуін күрт азайтады. DLP-лер эндоплазмалық ретикулумға жылжып, онда үшінші, сыртқы қабатын алады (ол VP7 және VP4-тен қалыптасады). Ұрпақ вирустары жасушадан лизис арқылы босатылады.

Беріліс

Ротавирустар фекальдық-ауыздық жолмен, зақымдалған қолдармен, беттермен және заттармен жанасу арқылы, сондай-ақ, мүмкін, тыныс жолдары арқылы таралады. Вирустық диарея өте жұқпалы. Инфекция жұқтырған адамның нәжісінде граммына 10 триллионнан астам жұқпалы бөлшектер болуы мүмкін.

Ротавирустар қоршаған ортада тұрақты және эстуарий үлгілерінде 1 АҚШ галлонына 1-5 жұқпалы бөлшектер деңгейінде табылған. Вирустар 9-19 күнге дейін тірі қалады. Бактериялар мен паразиттерді жоюға арналған санитарлық шаралар ротавирусты бақылауда тиімсіз болып көрінеді, себебі ротавирустық инфекцияның жоғары және төмен денсаулық стандарттары бар елдердегі көрсеткіштері ұқсас. Аурудың кезеңі жедел. Симптомдар көбінесе құсудан басталады, одан кейін 4-8 күнге созылатын қатты диарея пайда болады. Сусыздану ротавирустық инфекция кезінде бактериялық патогендерден туындаған инфекцияларға қарағанда жиі кездеседі және ротавирустық инфекцияға байланысты өлімнің ең көп таралған себебі болып табылады. Ротавирустық инфекциялар өмір бойы бойында кездесуі мүмкін: алғашқы инфекция көбінесе симптомдарды тудырады, бірақ келесі инфекциялар әдетте жеңіл немесе симптомсыз өтеді, себебі иммундық жүйе қорғаныс қызметін атқарады. Осының салдарынан, симптомдық инфекциялардың көрсеткіші екі жасқа дейінгі балаларда жоғары болады және 45 жасқа дейін біртіндеп төмендейді. Ең ауыр симптомдар көбінесе 6 айдан 2 жасқа дейінгі балаларда, қарт адамдарда және иммунодефициті бар адамдарда байқалады. Балалық шақта қалыптасқан иммунитет арқасында көптеген ересектер ротавирусқа сезімтал емес; ересектердегі гастроэнтерит көбінесе ротавирустан басқа себептерден туындайды, бірақ ересектердегі симптомсыз инфекциялар инфекцияның қоғамда таралуын жалғастыра алады. Қан тобының ротавирустық инфекцияға сезімталдығына әсер ететіні туралы бірнеше мәліметтер бар.

Аурудың механизмдері

Ротавирустар негізінен ішекте көбейеді және жұқа ішектің түкшелеріндегі энтероциттерге жұғады, бұл эпителийдің құрылымдық және функционалдық өзгерістеріне алып келеді. Адамдарда, әсіресе жануарлар моделінде, жұқпалы вирустың ішек сыртынан басқа органдарға және макрофагтарға таралуына дәлелдер бар. Диарея вирустың көптеген әрекеттерінен туындайды. Мальабсорбция энтероциттер деп аталатын ішек жасушаларының жойылғандығынан пайда болады. Токсикалық ротавирустық NSP4 ақуызы жасқа және кальций ионына тәуелді хлорид секрециясын тудырады, SGLT1 (натрий/глюкоза котранспортері 2) транспортері арқылы судың қайта сіңірілуін бұзады, шүберекшелі мембраналық дисахаридазалардың активтілігін төмендетеді және ішек жүйке жүйесінің кальций ионына тәуелді секреторлық рефлекстерін белсендіреді. NSP4 сондай-ақ секрецияланады. Бұл ішектегі протеаза ферменттерімен модификацияланған клеткадан тыс форма – энтеротоксин, ол жұқпалмаған жасушаларға интеграл рецепторлары арқылы әсер етеді, бұл өз кезегінде жасуша ішіндегі кальций иондарының концентрациясын, секреторлық диареяны және аутофагияны тудырады және күшейтеді. Ротавирустық энтериттің ерекше белгісі – құсу, вирустың ас қорыту жолының қабығындағы энтерохромаффинді жасушаларды жұқтыруынан туындайды. Жұқпалы ауру 5'-гидрокситриптамин (серотонин) өндірісін ынталандырады. Бұл вагалды афференттік нервтерді белсендіреді, ал олар ми сабағының құсу рефлексін басқаратын жасушаларын белсендіреді. Сау энтероциттер лактазаны жұқа ішекке секрециялайды; лактаза жетіспеушілігіне байланысты сүтке төзбеушілік ротавирустық инфекцияның белгісі болып табылады және бірнеше аптаға дейін сақталуы мүмкін. Баланың диетасына сүт қайта енгізілгеннен кейін, ішектегі дисахарид лактозаның бактериялық ферментациясынан туындаған, жеңіл диареяның қайталануы жиі байқалады.

Нақты жауаптар

Ротавирустар В және Т жасушаларының иммундық жауаптарын қоздырады. Ротавирустың VP4 және VP7 белоктарына қарсы денелер вирустық жұқпаны in vitro және in vivo жағдайында бейтараптандырады. IgM, IgA және IgG кластарына жататын нақты антиденелер өндіріледі, олар басқа жануарларда антиденелерді пассивті түрде беру арқылы ротавирустық инфекциядан қорғауды қамтамасыз етеді. Аналық плацента арқылы берілетін IgG жаңа туған нәрестелерді ротавирустық инфекциялардан қорғауда маңызды рөл атқаруы мүмкін, бірақ сонымен қатар вакцинаның тиімділігін төмендетуі де мүмкін.

Табиғи реакциялар

Ротавирустармен жұқтырғаннан кейін I және III типті интерферондар мен басқа цитокиндер (әсіресе Th1 және Th2) қатысатын жылдам туа біткен иммундық жауап пайда болады, ол вирустың көбейуін тежейді және ротавирус жұқтырған жасушаларға макрофагтар мен табиғи өлтіруші жасушаларды шақырады. Ротавирустың қос тізлімді РНК-сы (dsРНК) интерферон өндірісін стимуляциялайтын толь тәрізді рецепторларды белсендіреді.

Қорғау белгілері

Қандағы IgG және IgA деңгейлері, сондай-ақ ішектегі IgA инфекциядан қорғанумен байланысты. Ротавирусқа қарсы IgG және IgA жоғары титрде (мысалы, >1:200) қорғанышқа ие деп есептеледі және IgA титрлері мен ротавирус вакцинасының тиімділігі арасында маңызды корреляция бар.

Диагностика және анықтау

Ротавирус инфекциясының диагнозы көбінесе ауыр диареяның себебі ретінде гастроэнтерит диагнозы қойылғаннан кейін қойылады. Гастроэнтеритпен ауруханаға түскен балалардың көпшілігі ротавирусқа тексеріледі. Ротавирус инфекциясының нақты диагнозы энзимдік иммуноанализ арқылы баланың нәжісінен вирусты табу арқылы қойылады. Нарықта ротавирустың барлық серотиптерін анықтауға қабілетті, жоғары сезімтал және ерекшеленетін бірнеше лицензияланған тест жиынтығы бар. Зерттеу зертханаларында электронды микроскопия және ПТР (полимераза тізбекті реакциясы) сияқты басқа да әдістер қолданылады. Кері транскрипциялы полимераза тізбекті реакциясы (RT-ПТР) адам ротавирустарының барлық түрлерін және серотиптерін анықтауға және бөліп көрсетуге мүмкіндік береді.

Емдеу және болжамы

Жедел ротавирустық инфекцияның емдеуі ерекше емес, симптомдарды басқару және, ең бастысы, дегидратацияны басқаруды қамтиды. Егер емделмесе, балалар салдарынан туындаған ауыр дегидратациядан қайтыс болуы мүмкін. Диареяның ауырлығына байланысты емдеу оральдық регидратациялық терапиядан тұрады, оның кезінде балаға белгілі мөлшерде тұз және қант қосылған қосымша су ішуге беріледі. 2004 жылы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) және ЮНИСЕФ жедел диареяны екі бағытта емдеу үшін төмен осмолярлы оральдық регидратациялық ерітіндіні және мырышпен толықтыруды ұсынды. Кейбір инфекциялар ауруханаға жатқызуды қажет етеді, онда сұйықтықтар вена арқылы немесе мұрын-асқазандық зонд арқылы беріледі, сондай-ақ баланың электролиттері мен қандағы қант деңгейі қадағаланады. Ротавирустық инфекциялар сирек басқа асқынуларға әкеледі және дұрыс емделген баланың жағдайы жақсы болады. Пробиотиктер ротавирустық диареяның ұзақтығын қысқартатыны көрсетілген, ал Еуропалық педиатриялық гастроэнтерология қоғамының мәлімдемесіне сәйкес, "тиімді шараларға Lactobacillus rhamnosus немесе Saccharomyces boulardii, diosmectite немесе racecadotril сияқты нақты пробиотиктерді қолдану жатады".

Алдын алу

Ротавирустар өте жұқпалы, сондықтан антибиотиктермен немесе басқа да дәрілермен емдеуге болмайды. Сантариялық жағдайды жақсарту ротавирустық аурудың таралуын азайта алмайды, ал ауызша регидратациялық дәрілерді қолданғанмен де ауруханаға жатқызу көрсеткіші жоғары болып қала береді. Сондықтан, қоғамдық денсаулық сақтаудағы басты шара – вакцинация. 1998 жылы АҚШ-та ротавирусқа қарсы вакцина қолдануға лицензия берілді. АҚШ, Финляндия және Венесуэлада жүргізілген клиникалық сынақтарда вакцина ротавирус А-ның салдарынан туындайтын ауыр диареяны алдын алуда 80–100% тиімді екені анықталды, ал зерттеушілер ешқандай маңызды жағымсыз әсерлерді анықтамады. Дегенмен, өндіруші 1999 жылы вакцинаны нарықтан шығарды, себебі ол 12 000 вакцинацияланған нәрестеден біреуінде ішек түйілуіне (интуссусцепцияға) әкелуі мүмкін екені анықталды. Бұл жағдай ротавирусқа қарсы вакцинаның қаупі мен пайдасы туралы қызу пікірталас тудырды. 2006 жылы балаларда ротавирус инфекциясына қарсы екі жаңа вакцинаның қауіпсіз және тиімді екені дәлелденді, ал 2009 жылы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) ротавирус вакцинасын барлық ұлттық иммундау бағдарламаларына енгізуді ұсынды. Осы ұсынысты қабылдаған елдерде ротавирус инфекцияларының ауырлығы мен таралуы айтарлықтай төмендеді. Мексика, 2006 жылы әлемде ротавирус вакцинасын алғаш енгізген елдердің бірі болды, онда 2009 жылы ротавирус маусымында екі жасқа дейінгі балалар арасындағы диареядан болатын өлім-жітім 65%-дан астамға төмендеді. 2006 жылы ротавирус вакцинасын енгізген дамып келе жатқан елдердің алғашқысы болған Никарагуада ауыр ротавирус инфекциялары 40%-ға, ал жедел жәрдемге жүгіну саны жартысына азайды. АҚШ-та 2006 жылдан бері ротавирусқа қарсы вакцинация ротавируспен байланысты ауруханаға жатқызуды 86%-ға дейін азайтты. Вакциналар, сондай-ақ, циркуляцияланатын инфекциялардың санын шектеу арқылы вакциналанбаған балалардың арасында да аурудың алдын алуға көмектескен болуы мүмкін. Африка мен Азияның дамып келе жатқан елдерінде, ротавирустан болатын өлім-жітімнің көп бөлігі орын алатын аймақтарда, Rotarix және RotaTeq вакциналарының қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеудің көптеген нәтижелері және соңғы кездегі зерттеулер вакциналардың нәрестелер арасындағы ауыр ауруды едәуір азайтатынын көрсетті. 2013 жылдың қыркүйегінде вакцина Ұлыбританияда екі және үш айлық барлық балаларға ұсынылды, соның салдарынан ауыр инфекция жағдайлары екі есеге азайды деп күтілуде, ал инфекцияға байланысты ауруханаға жатқызылған балалардың саны 70%-ға төмендеуі мүмкін. Еуропада ротавирус инфекциясынан кейін ауруханаға жатқызу көрсеткіші вакцина енгізілгеннен кейін 65%-дан 84%-ға дейін азайды. Әлем бойынша вакцинация ауруханаға түсу және жедел жәрдемге жүгіну көрсеткіштерін орташа есеппен 67%-ға төмендетті. Ротавирус вакциналары 100-ден астам елде лицензияланған, ал 80-нен астам елде ротавирус вакцинациясы жүйелі түрде жүргізілуде, олардың жартысына жуығы GAVI вакциналық альянсының қолдауымен іске асырылуда. Ротавирус вакциналарын барлық елдерде, әсіресе Африка мен Азиядағы төмен және орташа табысты елдерде қолжетімді, қолдануға ыңғайлы және арзан ету үшін PATH (бұрынғы Денсаулық сақтау саласындағы тиісті технологиялар бағдарламасы), ДДҰ, АҚШ Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары және GAVI ғылыми-зерттеу институттарымен және үкіметтермен бірлесіп жұмыс істеп, дәлелдер жинап, таратуда, бағасын төмендетуде және енгізуді жеделдетуде. Вакцина 1-типті қант диабетіне қарсы да қорғаныс бере алады.

Эпидемиология

Ротавирус А, адамдардағы ротавирустық гастроэнтериттің 90%-дан астамын құрайтын, бүкіл әлемде эндемикалық. Жыл сайын дамушы елдерде ротавирустар миллиондаған диарея жағдайларын тудырады, олардың шамамен 2 миллионы ауруханаға жатқызуға әкеледі. Ротавирустар нәрестелер мен балалар арасындағы ауыр диареяның басты себебі болып табылады және ауруханаға жатқызуды талап ететін жағдайлардың үштен біріне жауап береді. Вакцинациядан бұрын ротавирустық инфекциялар көбінесе салқын, құрғақ маусымдарда кездесетін. Тамақпен ластануға байланысты жағдайлардың саны белгісіз. Ротавирус А диареясының ошақтары ауруханаға жатқызылған нәрестелер, балабақшаға баратын кішкентай балалар және емханалардағы қарт адамдар арасында жиі кездеседі. 1981 жылы Колорадо штатында ластанған муниципалды судан туындаған індет тіркелді. 2005 жылы Никарагуада ең ірі диарея эпидемиясы тіркелді. Бұл ерекше ірі және ауыр індет ротавирус А геномындағы мутациялармен байланысты болды, бұл вирусқа халық арасындағы басым иммунитеттен қашуға мүмкіндік берген болуы мүмкін. 1977 жылы Бразилияда да осындай ірі індет тіркелді. Ротавирус В, сондай-ақ ересектердің диарея ротавирусы немесе ADRV деп те аталады, Қытайда барлық жастағы мыңдаған адамды қамтитын ауыр диареяның ірі эпидемияларын тудырды. Бұл эпидемиялар ауыз судың канализациялық сумен ластануы нәтижесінде болды. 1998 жылы Үндістанда да ротавирус В инфекциясы тіркелді; себепші штамм CAL деп аталды. ADRV-ден айырмашылығы, CAL штаммы эндемикалық. Бүгінгі күнге дейін ротавирус В-дан туындаған эпидемиялар Қытаймен ғана шектелген, ал зерттеулер АҚШ-та осы түрге қарсы иммунитет жоқ екенін көрсетеді. Ротавирус С балалардағы диареяның сирек және эпизодтық жағдайларымен байланысты, сондай-ақ отбасылық шағын ошақтар тіркелді.

Басқа жануарлар

Ротавирустар көптеген жануар түрлерінің жас төлдерін жұқтырады және бүкіл әлемде жабайы және шаруашылық жануарларында диареяның маңызды себебі болып табылады. Мал шаруашылығында, әсіресе жас бұзаулар мен шошқаларда патоген ретінде ротавирустар жоғары аурушаңдық және өлім-жітім көрсеткіштеріне байланысты емдеуге кететін шығындардан фермерлерге экономикалық залал келтіреді. Бұл ротавирустар адам ротавирустарымен генетикалық алмасуға қабілетті резервуар болып табылады.

Тарих

1943 жылы Джейкоб Лайт және Хорас Ходс жұқпалы диареясы бар балалардың нәжісіндегі сүзгіленетін агенттің ірі қара малдың іш өтпесіне (скаурс) себеп болатынын дәлелдеді. Үш он жылдан кейін, агенттің сақталған үлгілері ротавирус екені анықталды. Осы аралықта егешқұйрықтардағы (тышқандардағы) вирус скаурс тудыратын вирусқа байланысты екені көрсетілді. 1973 жылы Рут Бишоп және әріптестері гастроэнтеритпен ауыратын балаларда табылған ұқсас вирустарды сипаттады. 1974 жылы Томас Генри Флюетт электронды микроскоп арқылы қарағанда ротавирус бөлшегі дөңгелекке (латынша rota) ұқсайтынын байқап, ротавирус деген атауды ұсынды. Бұл атау төрт жылдан кейін Вирустар таксономиясы жөніндегі Халықаралық комитет тарапынан ресми түрде мойындалды. 1976 жылы осыған ұқсас вирустар жануарлардың басқа да түрлерінде сипатталды. Ротавирустың серотипі алғаш рет 1980 жылы анықталды, ал келесі жылы адам ротавирустары маймылдың бүйректерінен алынған жасуша мәдениетінде трипсин (сүтқоректілердің он екі елі ішегінде кездесетін және ротавирустың көбейуі үшін қажетті фермент) қосылған ортада алғаш рет өсірілді. Ротавирусты мәдениетте өсіру мүмкіндігі зерттеулерді жеделдетті, және 1980 жылдардың ортасына қарай алғашқы кандидат вакциналар бағаланды.