Этонитазен: Химиялық құрамы мен синтезінің зерттелуі

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Этонитазен, сонымен қатар EA 4941 немесе CS 4640 деп те аталатын, бензимидазол опиоиді, алғаш рет 1957 жылы хабарланған. Жануарларда морфиннің құдіретінен 1000-нан 1500 есеге дейін күштірек екені көрсетілген. Қатты тәуелділікке ұшырату қабілетімен және тыныс алуды терең басуға бейімділігімен ерекшеленетін болғандықтан, адамдарда қолданылмайды. Дегенмен, ол нашақорлықты зерттеу үшін жануарлар модельдерінде, әсіресе жануарлардың затты ішуі немесе жұтуы қажет болғанда пайдалы, себебі ол морфин сульфаты сияқты опиат тұздарындай ащы емес.

Синтез

Этонитазен және оған байланысты опиоид агонисттері – бензимидазольдер 1950 жылдардың соңында CIBA (қазір Novartis) фармацевтикалық фирмасында жұмыс істеген швейцариялық зерттеушілер тобы тарапынан ашылған. Швейцариялық топтың алғаш зерттеген қосылыстарының бірі – 1 (β-диэтиламиноэтил) 2-бензилбензимидазол болды, ол кеміргіштерде жүргізілген биологиялық сынақтарда морфиннің анальгетикалық белсенділігінің 10% деңгейін көрсетті. Бұл жайт топты 2-бензилбензимидазолдарды жан-жақты зерттеуге және осы жаңа анальгетиктердің құрылым-белсенділік байланысын анықтауға ынталандырды. Бұл қосылыстарды синтездеу үшін екі негізгі әдіс әзірленді. Бірінші әдіс бойынша о-фенилендиамин пара-этоксифенилацетонитрилмен конденсацияланып, 2-бензилбензимидазол алынады. Содан кейін бензимидазол қажетті 1-хлор-2-диалкиламиноэтанмен алкилденіп, түпкілікті өнімге айналады. Бұл процедура бензол сақиналарында қосымша топтары жоқ бензимидазолдарды синтездеу үшін тиімді болды. Осы әдістің схемасы төменде көрсетілген. Авторларға этонитазенді үлкен көлемде синтездеу міндеті жүктелді, бірақ олар дәстүрлі синтездің жеткіліксіз екенін анықтады. Дәстүрлі синтездегі мәселе – 2-(4-этоксифенил)ацетимид қышқылы этил эфирінің (4-этоксифенил-этонитрилді этанолмен HCl-мен реакцияластыру арқылы алынған) иминоэфирлік реактивтің тұрақсыздығы болды. Иминоэфир сусыздандырылған жағдайларда реакция жүргізуді талап етті және оны үлкен көлемде дайындау қиындық тудырды. Сондықтан авторлар 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-нитроанилиннің 4-этоксифенилқышқылымен конденсациясын жеделдету үшін EEDQ (N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин) сияқты қосымша реагентті пайдаланумен тәжірибе жасады. Авторлар бұл конденсацияны THF-та 50°C температурада 192 сағат (8 күн) бойы 2 немесе одан да көп мольдік эквивалент EEDQ (3 қадаммен порциялап қосылған) қатысуында жүргізу кезінде этонитазеннің дерлік сандық мөлшерде (100%) өнімділігіне қол жеткізгенін анықтады. Дәстүрлі әдіске қарағанда өнімділіктің айтарлықтай жақсаруынан басқа, өңдеу процесі де қатты жеңілдеді, себебі түзілген жалғыз қосалқы өнімдер – хинолин, көмірқышқыл газы және этанол болды. Осы процедураның схемасы төменде көрсетілген. 2011 жылы жарияланған «J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577–9583» мақаласында оңтүстік кореялық команда алмастырылған және алмастырылмаған 2-бензилбензимидазолдарды синтездеу үшін жаңа, бір ыдыстағы әдіс ұсынды, оны этонитазенді синтездеуге оңай бейімдеуге болады. Тікелей этонитазен прекурсоры – 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазолды синтездеу үшін үш компонент қолданылады: 2-бром- немесе 2-йод-5-нитрофениламин (1,0 мольдік эквивалент), 4-алмастырылған бензальдегид (1,2 эквивалент) және натрий азиді (2 эквивалент). 2-гало-5-нитрофениламиннің оптималды белсенділігі үшін бром немесе йод тобы қажет. 2-хлорфениламиндер реакцияға түспейді. Осы үш компоненттен басқа, реакцияны 0,05 мольдік эквивалент (5 моль%) мыс(I) хлориді катализаторы және 5 моль% TMEDA (тетраметилэтилендиамин) лигандтары қатысуында оңтайландырылды. Бұл компоненттерді 120°C температурада 12 сағат бойы DMSO-да қыздырғаннан кейін, 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазол, шамамен 80–90% өнімділікпен тікелей этонитазен прекурсоры ретінде алынды. Содан кейін 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазолдың екіншілік амин азоты (2-хлороэтил)диэтиламинмен алкилденіп, этонитазенге айналдырылды. Осы аналогтардың ішінде тек этонитазен және клонитазен ғана БҰҰ конвенцияларында тізімделген және бүкіл әлемде бақыланады. Қалғандары тек АҚШ, Австралия және Жаңа Зеландия сияқты елдерде ғана заңсыз болады, ондағы заңдар Федералдық аналогтар заңына сәйкес келеді. АҚШ-та этонитазен – I тізімдегі есірткілік зат, DEA ACSCN нөмірі 9624 және 2022 жылдан бастап 25 граммдық (7/8 унция) өндіріс квотасы белгіленген.

Etonitazene and its related opioid agonist benzimidazoles were discovered in the late 1950s, by a team of Swiss researchers working at the pharmaceutical firm CIBA (now Novartis). One of the first compounds investigated by the Swiss team was 1 (β diethylaminoethyl) 2 benzylbenzimidazole, which was found to possess 10% of the analgesic activity of morphine when tested in rodent bioassays. This finding encouraged the group to begin a comprehensive systematic study of 2 benzylbenzimidazoles and to establish the structure activity relationship of this new family of analgesics. Two general synthetic methods were developed for the preparation of these compounds. The first method involved the condensation of o phenylenediamine with para ethoxy phenylacetonitrile to form a 2 benzylbenzimidazole. The benzimidazole is then alkylated with the desired 1 chloro 2 dialkylaminoethane, forming the final product. This particular procedure was most useful for the preparation of benzimidazoles that lacked substituents on the benzene rings. A diagram of this method is displayed below. The most versatile synthesis The authors were tasked with the preparation of large quantities of etonitazene, but found the conventional synthesis to be inadequate. The problem with the conventional synthesis was the lability of the imino ether reactant, 2 (4 Ethoxyphenyl) acetimidic acid ethyl ester (prepared by reacting 4 ethoxyphenylacetonitrile with ethanolic HCl). The imino ether necessitated the use of anhydrous reaction conditions and was inconvenient to prepare in large quantities. This led the authors to experiment with the use of a coupling reagent, EEDQ (N Ethoxycarbonyl 2 ethoxy 1,2 dihydroquinoline), in order to promote the condensation of 2 (2 diethylaminoethylamino) 5 nitroaniline with 4 ethoxyphenylacetic acid. The authors discovered that when this condensation was performed in the presence of 2 or more molar equivalents of EEDQ (added portionwise in 3 steps) in THF at 50 °C for 192 hours (8 days), a near quantitative yield (100%) of etonitazene was obtained. In addition to the impressive improvement in yield over the conventional procedure, the work up procedure was greatly simplified since quinoline, carbon dioxide, and ethanol were the only by products formed. A diagram of this procedure is shown below. A 2011 publication [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577 9583] from a South Korean team outlined a novel, one pot synthesis for substituted and unsubstituted 2 benzyl benzimidazoles that can be easily adapted to the preparation of etonitazene. The three component synthesis of the direct etonitazene precursor, 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole, consists of a 2 Bromo or 2 Iodo 5 nitro phenylamine (1.0 molar equivalent), a 4 substituted benzaldehyde (1.2 equiv), and sodium azide (2 equiv). The 2 Halo 5 nitro phenylamine requires a bromo or iodo group for optimal activity. 2 Chloro phenylamines are completely unreactive. In addition to these three components, the reaction was optimized in the presence of 0.05 molar equivalents (5 mol%) of a catalyst, copper(I) chloride, and 5 mol% of ligand, TMEDA (tetramethylethylenediamine). After heating these components at 120 °C for 12 hours in DMSO, the direct etonitazene precursor, 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole, was formed in an approx 80 90% yield. The secondary amine nitrogen of 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole was then alkylated with (2 Chloroethyl)diethylamine to form etonitazene. Of these analogues, only etonitazene and clonitazene are explicitly listed under UN conventions and so are controlled throughout the world. The rest would only be illegal in countries such as the US, Australia and New Zealand that have laws equivalent to the Federal Analog Act. In the United States Etonitazene is a Schedule I narcotic controlled substance with a DEA ACSCN of 9624 and a 25 gram (7/8 oz) manufacturing quota as of 2022.

Заңсыз өндіріс

Этонитазеннің заңсыз өндірісі мен сатылуы шектеулі болды. 1998 жылы Мәскеудегі заңсыз есірткі нарығында анықталған ол, көбінесе араласқан темекіде темекіленді. Мортон Тиокол компаниясының химия ғалымы бұл затты жеке өзі пайдалану үшін синтездеді. Есірткі 1996 жылы Ресейде өндіріліп, "Қытайлық карлик" деген атпен сатылды. Оның күші белгісіз болғандықтан, одан туындаған өлім-жітімнің нақты саны әлі расталмады. Дозаға байланысты реакция қисығы өте тік, әсіресе инъекция жағдайында фармакокинетикасы болжамсыз, бұл декстроморамид сияқты басқа да күшті опиоидтарға ұқсас. Бұл жағдай Этонитазенді фентанил сияқты соған тең күшті опиоидтармен салыстырғанда әлдеқайда қауіпті етеді.