Этонитазен: синтез, свойства и применение в исследованиях зависимости.

Введение

Химическое соединение

Этонитазен, также известный как EA 4941 или CS 4640, является бензимидазольным опиоидом, впервые описанным в 1957 году, который, как показали исследования, обладает эффективностью примерно в 1000–1500 раз выше, чем у морфина, на животных. В связи с выраженным потенциалом развития зависимости и склонностью вызывать глубокое угнетение дыхания, он не применяется в медицинской практике у людей. Тем не менее, он полезен в качестве модели для изучения зависимости на животных, особенно в исследованиях, требующих перорального введения вещества животным, поскольку он менее горький, чем соли опиатов, такие как сульфат морфина.

Синтез

Этонитазен и связанные с ним бензимидазолы, являющиеся агонистами опиоидов, были обнаружены в конце 1950-х годов группой швейцарских исследователей, работавших в фармацевтической компании CIBA (ныне Novartis). Одним из первых соединений, исследованных швейцарской командой, был 1 (β-диэтиламиноэтил) 2-бензилбензимидазол, который, как было установлено, обладал 10% аналгезирующей активности морфина при тестировании на грызунах. Это открытие побудило группу начать всестороннее систематическое исследование 2-бензилбензимидазолов и установить взаимосвязь структура-активность этого нового семейства анальгетиков. Для получения этих соединений были разработаны два общих синтетических метода. Первый метод включал конденсацию о-фенилендиамина с пара-этоксифенилацетонитрилом с образованием 2-бензилбензимидазола. Затем бензимидазол алкилируется желаемым 1-хлор-2-диалкиламиноэтаном, образуя конечный продукт. Эта процедура была наиболее полезна для получения бензимидазолов, не имеющих заместителей в бензольных кольцах. Схема этого метода представлена ниже. Наиболее универсальный синтез. Авторов поставили задачу по получению больших количеств этонитазена, но они обнаружили, что традиционный синтез является недостаточным. Проблема традиционного синтеза заключалась в нестабильности реагента – иминоэфира, этилового эфира 2-(4-этоксифенил)ацетимидовой кислоты (полученного реакцией 4-этоксифенилацетонитрила с этанольным HCl). Иминоэфир требовал использования безводных условий реакции и был неудобен в приготовлении в больших количествах. Это побудило авторов поэкспериментировать с использованием конденсирующего реагента EEDQ (N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин) для стимулирования конденсации 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-нитроанилина с 4-этоксифенилуксусной кислотой. Авторы обнаружили, что при проведении этой конденсации в присутствии 2 или более молярных эквивалентов EEDQ (добавляемых порциями в 3 этапа) в THF при 50 °C в течение 192 часов (8 дней) был получен почти количественный выход (100%) этонитазена. Помимо впечатляющего увеличения выхода по сравнению с традиционной процедурой, упрощена была и процедура выделения, поскольку в качестве побочных продуктов образовывались только хинолин, углекислый газ и этанол. Схема этой процедуры представлена ниже. В публикации 2011 года [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577–9583] южнокорейская группа представила новый одностадийный синтез замещенных и незамещенных 2-бензилбензимидазолов, который можно легко адаптировать для получения этонитазена. Трехкомпонентный синтез непосредственного предшественника этонитазена, 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазола, состоит из 2-бром- или 2-йод-5-нитрофениламина (1,0 молярного эквивалента), 4-замещенного бензальдегида (1,2 экв.) и азида натрия (2 экв.). Для оптимальной активности 2-галоген-5-нитрофениламин требует наличия бромной или йодной группы. 2-Хлорфениламины полностью не реакционноспособны. Помимо этих трех компонентов, реакция была оптимизирована в присутствии 0,05 молярных эквивалентов (5 моль%) катализатора – хлорида меди(I) и 5 моль% лиганда – TMEDA (тетраметилэтилендиамина). После нагревания этих компонентов при 120 °C в течение 12 часов в ДМСО был получен непосредственный предшественник этонитазена, 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазол, с выходом около 80–90%. Затем вторичный аминоазот 2-(4-этоксибензил)-5-нитро-1H-бензоимидазола алкилировали (2-хлорэтил)диэтиламином с образованием этонитазена. Из этих аналогов только этонитазен и клонитазен явно указаны в конвенциях ООН и поэтому контролируются во всем мире. Остальные будут незаконными только в таких странах, как США, Австралия и Новая Зеландия, которые имеют законы, эквивалентные Федеральному закону об аналогах. В Соединенных Штатах этонитазен является наркотическим веществом, контролируемым в Списке I, с номером DEA ACSCN 9624 и квотой производства 25 граммов (7/8 унции) по состоянию на 2022 год.

Etonitazene and its related opioid agonist benzimidazoles were discovered in the late 1950s, by a team of Swiss researchers working at the pharmaceutical firm CIBA (now Novartis). One of the first compounds investigated by the Swiss team was 1 (β diethylaminoethyl) 2 benzylbenzimidazole, which was found to possess 10% of the analgesic activity of morphine when tested in rodent bioassays. This finding encouraged the group to begin a comprehensive systematic study of 2 benzylbenzimidazoles and to establish the structure activity relationship of this new family of analgesics. Two general synthetic methods were developed for the preparation of these compounds. The first method involved the condensation of o phenylenediamine with para ethoxy phenylacetonitrile to form a 2 benzylbenzimidazole. The benzimidazole is then alkylated with the desired 1 chloro 2 dialkylaminoethane, forming the final product. This particular procedure was most useful for the preparation of benzimidazoles that lacked substituents on the benzene rings. A diagram of this method is displayed below. The most versatile synthesis The authors were tasked with the preparation of large quantities of etonitazene, but found the conventional synthesis to be inadequate. The problem with the conventional synthesis was the lability of the imino ether reactant, 2 (4 Ethoxyphenyl) acetimidic acid ethyl ester (prepared by reacting 4 ethoxyphenylacetonitrile with ethanolic HCl). The imino ether necessitated the use of anhydrous reaction conditions and was inconvenient to prepare in large quantities. This led the authors to experiment with the use of a coupling reagent, EEDQ (N Ethoxycarbonyl 2 ethoxy 1,2 dihydroquinoline), in order to promote the condensation of 2 (2 diethylaminoethylamino) 5 nitroaniline with 4 ethoxyphenylacetic acid. The authors discovered that when this condensation was performed in the presence of 2 or more molar equivalents of EEDQ (added portionwise in 3 steps) in THF at 50 °C for 192 hours (8 days), a near quantitative yield (100%) of etonitazene was obtained. In addition to the impressive improvement in yield over the conventional procedure, the work up procedure was greatly simplified since quinoline, carbon dioxide, and ethanol were the only by products formed. A diagram of this procedure is shown below. A 2011 publication [J. Org. Chem., 2011, 76(23), 9577 9583] from a South Korean team outlined a novel, one pot synthesis for substituted and unsubstituted 2 benzyl benzimidazoles that can be easily adapted to the preparation of etonitazene. The three component synthesis of the direct etonitazene precursor, 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole, consists of a 2 Bromo or 2 Iodo 5 nitro phenylamine (1.0 molar equivalent), a 4 substituted benzaldehyde (1.2 equiv), and sodium azide (2 equiv). The 2 Halo 5 nitro phenylamine requires a bromo or iodo group for optimal activity. 2 Chloro phenylamines are completely unreactive. In addition to these three components, the reaction was optimized in the presence of 0.05 molar equivalents (5 mol%) of a catalyst, copper(I) chloride, and 5 mol% of ligand, TMEDA (tetramethylethylenediamine). After heating these components at 120 °C for 12 hours in DMSO, the direct etonitazene precursor, 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole, was formed in an approx 80 90% yield. The secondary amine nitrogen of 2 (4 Ethoxybenzyl) 5 nitro 1H benzoimidazole was then alkylated with (2 Chloroethyl)diethylamine to form etonitazene. Of these analogues, only etonitazene and clonitazene are explicitly listed under UN conventions and so are controlled throughout the world. The rest would only be illegal in countries such as the US, Australia and New Zealand that have laws equivalent to the Federal Analog Act. In the United States Etonitazene is a Schedule I narcotic controlled substance with a DEA ACSCN of 9624 and a 25 gram (7/8 oz) manufacturing quota as of 2022.

Незаконная добыча

Незаконное производство и продажа этанитазена были ограничены. Впервые он был обнаружен на московском нелегальном рынке наркотиков в 1998 году, где в основном употреблялся путем курения в смешанных с ним сигаретах. Химик из компании Morton Thiokol синтезировал это соединение для личного пользования. Препарат производился в России в 1996 году и продавался под названием "Китайский карлик". Употребление препарата привело к неподтвержденному числу смертей из-за его непредсказуемой силы. Характерно, что у этанитазена выраженная зависимость эффекта от дозы и непредсказуемая фармакокинетика, особенно при внутривенном введении, что схоже с некоторыми другими сильнодействующими опиоидами, такими как декстроморамид, и может делать этанитазен особенно опасным по сравнению с опиоидами сопоставимой силы, например, фентанилом.