Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Интегралды мембраналық белок
Integral membrane protein
Ацетилхолин рецепторы (қысқартылған AChR) немесе холинергиялық рецептор – ацетилхолин нейротрансмиттерінің байланысына жауап беретін интегралды мембраналық белок.
An acetylcholine receptor (abbreviated AChR) or a cholinergic receptor is an integral membrane protein that responds to the binding of acetylcholine, a neurotransmitter.
Жіктеу
Басқа трансмембраналық рецепторлар сияқты, ацетилхолин рецепторлары да олардың "фармакологиясына" немесе әртүрлі молекулаларға қатысты туыстық байланыстары мен сезімталдық деңгейлеріне сәйкес жіктеледі. Барлық ацетилхолин рецепторлары, анықтама бойынша, ацетилхолинге жауап берсе де, олар басқа молекулаларға да жауап береді. Никотиндік ацетилхолин рецепторлары (nAChR, сондай-ақ "ионотроптық" ацетилхолин рецепторлары деп те аталады) ерекше түрде никотинге сезімтал. Никотин АХ рецепторы сонымен қатар Na+, K+ және Ca2+ иондарының арнасы болып табылады. Мускарин ацетилхолин рецепторлары (mAChR, сондай-ақ "метаботроптық" ацетилхолин рецепторлары деп те аталады) мускаринге ерекше сезімтал. Никотиндік және мускарин рецепторлары – "холинергиялық" рецепторлардың екі негізгі түрі.
Like other transmembrane receptors, acetylcholine receptors are classified according to their "pharmacology," or according to their relative affinities and sensitivities to different molecules. Although all acetylcholine receptors, by definition, respond to acetylcholine, they respond to other molecules as well. Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR, also known as "ionotropic" acetylcholine receptors) are particularly responsive to nicotine. The nicotine ACh receptor is also a Na+, K+ and Ca2+ ion channel. Muscarinic acetylcholine receptors (mAChR, also known as "metabotropic" acetylcholine receptors) are particularly responsive to muscarine. Nicotinic and muscarinic are two main kinds of "cholinergic" receptors.
Қабылдағыштар түрлері
Молекулалық биология никотиндік және мускариндік рецепторлардың ерекше ақуыз суперотбасыларына жататынын көрсетті. Никотин рецепторлары екі типті: Nm және Nn. Nm нейромискулярлық қосылыста орналасқан, ол эндопластикалық потенциал (ЭПП) арқылы қаңқа бұлшық еттерінің жирылуына себеп болады. Nn автономды ганглияларда деполяризация тудырады, нәтижесінде постганглионарлық импульс пайда болады. Никотин рецепторлары бүйрек үсті безінен катехоламиннің бөлінуіне, сондай-ақ мидағы нақты орналасқан жерлердегі қозуға немесе тежеуге себеп болады. Nm және Nn екеуі де Na+ және Ca2+ каналдарымен байланысты, бірақ Nn қосымша K+ каналымен де байланысты.
Molecular biology has shown that the nicotinic and muscarinic receptors belong to distinct protein superfamilies. Nicotinic receptors are of two types: Nm and Nn. Nm is located in the neuromuscular junction which causes the contraction of skeletal muscles by way of end plate potential (EPPs). Nn causes depolarization in autonomic ganglia resulting in post ganglionic impulse. Nicotinic receptors cause the release of catecholamine from the adrenal medulla, and also site specific excitation or inhibition in brain. Both Nm and Nn are Na+ and Ca2+ channel linked but Nn is also linked with an extra K+ channel.
nAChR
nAChR-лер лигандпен ашылатын иондық каналдар болып табылады және "cys loop" лигандпен ашылатын иондық каналдар суперавтобасының басқа мүшелері сияқты, шелек тәрізді құрылымның айналасына симметриялы орналасқан бес ақуыздық кішібөлімшеден тұрады. Кішібөлімшелердің құрамы әртүрлі тіндерде кең ауқымда өзгереді. Әрбір кішібөлімше мембрана арқылы өтетін төрт аймақтан тұрады және шамамен 20 аминқышқылынан құралған. Көпіршік қуысына ең жақын орналасқан II аймақ, каналдың ішкі қабырғасын құрайды. Ацетилхолиннің екі альфа-кішібөлімшесінің N-ұштарына байланысуы барлық M2 спиральдерінің 15° бұрылуына себеп болады. nAChR рецепторының цитоплазмалық жағында рецептордың нақты катиондық таңдаулылығын анықтайтын және сулы ортада иондардың көбінесе құрайтын гидратациялық қабығын жоятын жоғары теріс зарядталған сақиналар бар. Рецептордың аралық аймағында, каналдың ішкі қуысында, валин және лейцин қалдықтары (Val 255 және Leu 251) сусызданған ионның өтуіне қажет гидрофобтық аймақты анықтайды. nAChR нейромышекеттік байланыстағы постсинаптикалық жақтағы жиектердің шетінде орналасқан; ол синапс арқылы ацетилхолиннің босатылуымен белсендіріледі. Рецептор арқылы Na+ және K+ иондарының таралуы деполяризацияны, яғни соңғы табақша потенциалын тудырады, бұл кернеуге сезімтал натрий каналдарын ашып, әрекет потенциалын және ықтимал бұлшықет жиырылуын қамтамасыз етеді.
The nAChRs are ligand gated ion channels, and, like other members of the "cys loop" ligand gated ion channel superfamily, are composed of five protein subunits symmetrically arranged like staves around a barrel. The subunit composition is highly variable across different tissues. Each subunit contains four regions which span the membrane and consist of approximately 20 amino acids. Region II which sits closest to the pore lumen, forms the pore lining. Binding of acetylcholine to the N termini of each of the two alpha subunits results in the 15° rotation of all M2 helices. The cytoplasm side of the nAChR receptor has rings of high negative charge that determine the specific cation specificity of the receptor and remove the hydration shell often formed by ions in aqueous solution. In the intermediate region of the receptor, within the pore lumen, valine and leucine residues (Val 255 and Leu 251) define a hydrophobic region through which the dehydrated ion must pass. The nAChR is found at the edges of junctional folds at the neuromuscular junction on the postsynaptic side; it is activated by acetylcholine release across the synapse. The diffusion of Na+ and K+ across the receptor causes depolarization, the end plate potential, that opens voltage gated sodium channels, which allows for firing of the action potential and potentially muscular contraction.
mAChR
Керісінше, mAChR иондық арналар емес, екінші хабаршы каскады арқылы басқа иондық арналарды белсендіретін G белокпен байланысқан рецепторлардың суперотбасына жатады. Мускарин холинергиялық рецепторы жасушадан тыс ACh-қа байланысқанда G белогын белсендіреді. G белоктың альфа- кіші бірлігі гуанилат циклазаны (ішкі жасушалық cAMP әсерін тежейді) белсендіреді, ал бета-гамма кіші бірлігі K арналарын белсендіреді, соның салдарынан жасуша гиперполяризацияланады. Бұл жүрек қызметінің төмендеуіне алып келеді.
In contrast, the mAChRs are not ion channels, but belong instead to the superfamily of G protein coupled receptors that activate other ionic channels via a second messenger cascade. The muscarine cholinergic receptor activates a G protein when bound to extracellular ACh. The alpha subunit of the G protein activates guanylate cyclase (inhibiting the effects of intracellular cAMP) while the beta gamma subunit activates the K channels and therefore hyperpolarize the cell. This causes a decrease in cardiac activity.
Шығуы мен эволюциясы
ACh рецепторлары GABA, глицин және 5 HT3 рецепторларымен туыс, ал олардың ұқсас ақуыз тізбегі мен гендік құрылымы олардың ортақ ата-тек рецептордан пайда болғанын күшті дәлелдейді. Шындығында, осы рецепторлардың көптеген түрлерінде 3 аминқышқылының өзгеруі сияқты шамалы мутациялар, катионға селективті каналды ацетилхолинмен ашылатын анионға селективті каналға айналдыра алады, бұл эволюция барысында тіпті негізгі қасиеттердің де салыстырмалы түрде оңай өзгере алатынын көрсетеді.
ACh receptors are related to GABA, glycine, and 5 HT3 receptors and their similar protein sequence and gene structure strongly suggest that they evolved from a common ancestral receptor. In fact, relatively minor mutations, such as a change in 3 amino acids in many of these receptors can convert a cation selective channel to an anion selective channel gated by acetylcholine, showing that even fundamental properties can relatively easily change in evolution.
Денсаулық пен аурудағы рөлі
Никотиндік ацетилхолин рецепторларын кураре, гексаметоний және α-бунгаротоксин сияқты, жылан мен моллюскалардың уындарында кездесетін токсиндер бұғаттауы мүмкін. Нейромышектік блокадалағыштар сияқты дәрілер нейромышектік қосылыстағы никотин рецепторларына қайтымды байланысады және анестезияда кеңінен қолданылады. Никотин рецепторлары никотиннің әсерінің негізгі медиаторы болып табылады. Миастения гравис ауруында нейромышектік қосылыстағы рецептор антиденелердің шабуылына ұшырайды, бұл бұлшықет әлсіздігіне алып келеді. Мускариндік ацетилхолин рецепторларын атропин мен скополамин дәрілері бұғаттауы мүмкін. Туа пайда болған миастения синдромы (ТМС) – нейромышектік қосылыстағы бірнеше түрлі ақаулардың салдарынан туындайтын тұқым қуалайтын нейромышектік ауру. Постсинаптикалық ақаулар ТМС-тің ең көп кездесетін себебі және көбінесе никотиндік ацетилхолин рецепторларында бұзылыстарға әкеледі. ТМС-ке себеп болатын мутациялардың көп бөлігі AChR суббірліктерінің гендерінде табылады. ТМС-ке байланысты барлық мутациялардың жартысынан астамы ересек ацетилхолин рецепторының кішібірліктерін кодтайтын төрт геннің біріндегі мутациялар болып табылады. AChR мутациялары көбінесе ұшқыр пластинаның жетіспеушілігіне әкеледі. AChR-дың көптеген мутациялары CHRNE генінің мутациялары болып табылады, ал Альфа5 никотиндік ацетилхолин рецепторын кодтайтын мутациялар тәуелділікке бейімділікті арттырады. CHRNE гені AChR-дың эпсилон кішібірлігін кодтайды. Көптеген мутациялар автосомдық рецессивті функция жоғалту мутациялары болып табылады, нәтижесінде ұшқыр пластинадағы AChR жетіспеушілігі пайда болады. CHRNE, AChR-дың кинетикалық қасиеттерін өзгертумен байланысты. AChR-дың эпсилон кішібірлігінің бір түріндегі мутация рецептордың α/ε кішібірлік интерфейсіндегі байланыс орнына Arg енгізеді. AChR байланыс орнының аниондық ортасына катиондық Arg қосылуы рецептордың кинетикалық қасиеттерін айтарлықтай төмендетеді. Жаңадан енгізілген ARG нәтижесінде агонисттік туыстықтың 30 есеге, қақпа тиімділігінің 75 есеге төмендеуі және арнаның ашылу ықтималдығының күрт әлсіреуі байқалады. Бұл мутация түрі өте қауіпті ТМС формасына алып келеді.
Nicotinic acetylcholine receptors can be blocked by curare, hexamethonium and toxins present in the venoms of snakes and shellfishes, like α bungarotoxin. Drugs such as the neuromuscular blocking agents bind reversibly to the nicotinic receptors in the neuromuscular junction and are used routinely in anaesthesia. Nicotinic receptors are the primary mediator of the effects of nicotine. In myasthenia gravis, the receptor at the neuromuscular junction is targeted by antibodies, leading to muscle weakness. Muscarinic acetylcholine receptors can be blocked by the drugs atropine and scopolamine. Congenital myasthenic syndrome (CMS) is an inherited neuromuscular disorder caused by defects of several types at the neuromuscular junction. Postsynaptic defects are the most frequent cause of CMS and often result in abnormalities in nicotinic acetylcholine receptors. The majority of mutations causing CMS are found in the AChR subunits genes. Out of all mutations associated with CMS, more than half are mutations in one of the four genes encoding the adult acetylcholine receptor subunits. Mutations of the AChR often result in endplate deficiency. Most of the mutations of the AChR are mutations of the CHRNE gene with mutations encoding for the Alpha5 Nicotinic Acetylcholine Receptor cause increased susceptibility to addiction. The CHRNE gene codes for the epsilon subunit of the AChR. Most mutations are autosomal recessive loss of function mutations and as a result there is endplate AChR deficiency. CHRNE is associated with changing the kinetic properties of the AChR. One type of mutation of the epsilon subunit of the AChR introduces an Arg into the binding site at the α/ε subunit interface of the receptor. The addition of a cationic Arg into the anionic environment of the AChR binding site greatly reduces the kinetic properties of the receptor. The result of the newly introduced ARG is a 30 fold reduction of agonist affinity, 75 fold reduction of gating efficiency, and an extremely weakened channel opening probability. This type of mutation results in an extremely fatal form of CMS.