Кіріспе

Циклоспорин, сондай-ақ циклоспорин және циклоспорин деп те аталады, кальцинеурин ингибиторы, иммунодепрессант ретінде қолданылады. Ол ревматоидты артрит, псориаз, Крон ауруы, нефротикалық синдром, экзема және органдарды трансплантациялау кезінде қабылдануын болдырмау үшін ауыз жолымен немесе тамырға енгізіледі. Бұған қоса, кератоконъюнктивит кеселіне (көздің құрғауына) шалдыққандарға көз тамшысы ретінде де қолданылады. Жиі кездесетін қосымша әсерлеріне жоғары қан қысымы, бас ауруы, бүйрек проблемалары, шаштың күшті өсуі және құсу жатады. Циклоспорин лимфоциттердің функциясын төмендету арқылы әрекет етеді деп саналады. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. 2021 жылы АҚШ-та 2 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 175-ші ең көп қолданылатын дәрі болды. Ол генериктік препарат ретінде қолжетімді.

Медициналық қолданыстар

Циклоспорин сүйек кемігін трансплантациялау кезінде трансплантатқа қарсы үйіршіктік реакцияны емдеуге және алдын алуға, сондай-ақ бүйрек, жүрек және бауыр трансплантаттарының қабылдануын болдырмауға көрсетілген. АҚШ-та ол ревматоидты артрит және псориазды, сондай-ақ аденовирустық кератоконъюнктивиттен кейін пайда болатын тұрақты нуммулярлық кератитті емдеу үшін де мақұлданған.

Бұл көрсеткіштерге қоса, циклоспорин ауыр атопиялық дерматит, Кимура ауруы, пиодерма гангренозум, созылмалы қышыма, жедел жүйелік мастоцитоз және инфекциялық емес себептерге байланысты артқы немесе ортаңғы увеитте де қолданылады. Циклоспорин сирек болса да, ауыр ревматоидты артрит және оған байланысты ауруларда қолданылады. Циклоспорин стероидтермен емдеуге жауап бермейтін жіті ауыр ойық ішек қабынуы және қышымасы бар пациенттерде де қолданылған.

Жанама әсерлер

Циклоспориннің жанама әсерлері: иегінің ұлғаюы, шаштың өсуінің күшеюі, құрысулар, асқазан жарасы, панкреатит, қызба, құсу, іш кешіру, санасының шатасуы, холестериннің жоғарылауы, тыныс алудың қиындауы, қол-аяқтарда ұю мен қышыну (әсіресе еріндерде), қышық, жоғары қан қысымы, калийдің тоқталуы (гиперкалиемияға алып келуі мүмкін), бүйрек және бауыр функциясының бұзылуы, саусақ ұштарында күйдіретін сезім, мүмкіндік инфекцияларына (саңырауқұлақтар мен вирустарға) осалдықтың артуы. Циклоспорин бүйректегі қан тамырларының тарылуын тудырып, натрийдің қайта сіңірілуін арттырады, осылайша артериялық гипертензияны (жоғары қан қысымын) тудырады. Қан қысымының көтерілуі жүрек-қантамырлық оқиғаларға әкелуі мүмкін, сондықтан ұзақ мерзімді ем қабылдауға мұқтаж адамдарға ең тиімді ең төмен дозасын қолдану ұсынылады. Бүйрек трансплантациясынан кейін циклоспорин қолдану қандағы несеп қышқылы деңгейінің жоғарылауымен және кейбір жағдайларда подаграмен байланысты. Бұл гломерулярлық сүзгілеу жылдамдығының төмендеуіне байланысты, ол несеп қышқылының тоқталуына әкеледі. Азатиоприн альтернативті ем ретінде қолданылғанда подагралық артриттің пайда болуын азайтуға көмектеседі. Циклоспорин IARC 1-топтағы канцероген ретінде тізімделген (адамдарда канцерогендік әсеріне жеткілікті дәлелдер бар), атап айтқанда қабыршақты жасушалы тері рагы мен Ходжкин емес лимфомаға әкелуі мүмкін.

Әрекет ету механизмі

Циклоспориннің негізгі әсері Т-жасушаларының белсенділігін төмендету болып табылады; ол кальцинеурин-фосфатаза жолындағы кальцинеуринді тежеу арқылы және митохондриялық өткізгіштік ауысу тесігінің (MPTP) ашылуын болдырмау арқылы жүзеге асырылады. Циклоспорин лимфоциттердің, әсіресе Т-жасушаларының цитозолды белгісі циклофилинмен (иммунофилинмен) байланысады. Бұл циклоспорин-циклофилин кешені кальцинеуринді тежейді, ол әдетте интерлейкин-2 транскрипциясын белсендіреді. Т-жасушаларында Т-жасуша рецепторының белсенділігі әдетте жасушаішілік кальцийдің деңгейін арттырады, ол кальмодулин арқылы кальцинеуринді белсендіруге қатысады. Кальцинеурин содан кейін транскрипциялық фактор NFAT (активтелген Т-жасушаларының ядролық факторын) дефосфорилейді, ол Т-жасуша ядросына өтеді және IL-2 және байланысты цитокиндердің гендерінің транскрипциясын арттырады. Циклоспорин NFAT-тың дефосфорилирленуін болдырмау арқылы эффектілі Т-жасушаларының функциясын төмендетеді; ол цитостатикалық белсенділікке әсер етпейді. Циклоспорин сонымен қатар митохондриялық өткізгіштік ауысу тесігінің (MPTP) құрамына кіретін циклофилин D белгісіне байланысады, осылайша MPTP ашылуына жол бермейді. MPTP жүрек бұлшық еті жасушаларының митохондриялық мембранасында табылсады. MPTP ашылуы ішкі митохондриялық мембрананың өткізгіштігінің күрт өзгеруін білдіреді, бұл ішкі мембрана арқылы протонды, басқа иондарды және шамамен 1,5 кДа дейін салмағы бар ерітінділерді өткізуге мүмкіндік береді. Мұндай өткізгіштіктің өзгеруі жасушалық катастрофа болып саналады және жасушаның өліміне әкеледі. Дегенмен, митохондриялық өткізгіштік ауысу тесігінің қысқаша ашылуы митохондриялық гомеостазды сақтауда маңызды физиологиялық рөл атқарады. Циклоспорин МКД (минималды өзгерістермен нефроз) және ФСГС (фокальды сегменттік гломерулосклероз) сияқты ауруларға байланысты туындаған протеинурияның басылуына (ремиссиясына) көмектеседі. Циклоспорин подциттердегі Rho GTPазаның регуляторы болып табылатын синаптоподиннің кальцинеуринмен дефосфорилирленуін тежейді, соның салдарынан фосфорилдеуге тәуелді синаптоподин 14-3-3 бета өзара әрекеттесуін сақтайды. Бұл өзара әрекеттесудің сақталуы синаптоподинді L-катепсинмен ыдыраудан қорғайды. Қорытындылай келгенде, циклоспориннің антипротеинуриялық әсері, кем дегенде, ішінара, подциттердегі синаптоподин белкесінің жеткілікті мөлшерін сақтаудан туындайды, бұл өз кезегінде гломерулярлық сүзілу кедергісінің тұтастығын сақтауға және протеинурияға қарсы қорғауға жеткілікті.

Фармакокинетика

Циклоспорин – 11 аминқышқылынан тұратын циклді пептид; оның құрамында табиғатта сирек кездесетін бір ғана D аминқышқылы бар. Көптеген пептидтерден өзгеше, циклоспорин рибосомалар арқылы синтезделмейді. Циклоспорин адамдар мен жануарларда қабылдағаннан кейін белсенді түрде метаболизмге ұшырайды. Метаболиттері, оның ішінде циклоспорин B, C, D, E, H және L, циклоспориннің иммунодепрессанттық әсерінің 10% - дан кеміне ие және бүйрекке күшті токсикалық әсер етеді. Циклоспориннің жекелеген метаболиттері бөлініп, сипатталған, бірақ олар жан-жақты зерттелмеген.

Биосинтез

Циклоспорин рибосомалық емес пептид синтетазасы – циклоспорин синтетазасы арқылы синтезделеді. Фермент аденилирлеу доменін, тиолациялау доменін, конденсациялау доменін және N-метилтрансфераза доменін қамтиды. Аденилирлеу домені субстратты тану және белсендіруге жауапты, ал тиолациялау домені аденилденген аминқышқылдарды фосфопантеинге ковалентті түрде байланыстырады, ал конденсациялау домені пептидтік тізбекті ұзартады. Циклоспорин синтетазасының субстраттарына L-валин, L-лейцин, L-аланин, глицин, 2-аминосүтті қышқылы, 4-метилтреонин және D-аланин жатады, ол биосинтез процесіндегі бастапқы аминқышқыл болып табылады. Аденилирлеу доменімен циклоспорин синтетазасы ацилденген аденилденген аминқышқылдарды жасайды, содан кейін аминқышқылды тиоэстер байланысы арқылы фосфопантеинге ковалентті түрде байланыстырады. Аминқышқылдарының кейбір субстраттары S-аденозилметионинмен N-метилденеді. Циклдану сатысы циклоспоринді ферменттен босатады. D-аланин және бутенилметил-L-треонин (Bmt) сияқты аминқышқылдар циклоспорин синтетазасына басқа ферменттердің қатысуы қажет екенін көрсетеді. L-аланиннің D-аланинге айналуы (рацемизациясы) аланин рацемазасы арқылы жүзеге асырылады және пиридоксал фосфатына тәуелді. Бутенилметил-L-треониннің түзілуі Bmt поликетид синтезасы арқылы жүзеге асырылады, ол бастапқы материал ретінде ацетат/малонатты пайдаланады.

Гендер кластері

Қазіргі уақытта циклоспоринді жаппай өндіруге қолданылатын Tolypocladium inflatum түрінің биосинтетикалық гендері 12 гендік кластерге жинақталған. Осы 12 геннің ішінде SimA циклоспорин синтетазасы, SimB аланин рацемазасы, ал SimG (оған ұқсас) поликетид синтазасы болып табылады. Бұл гендер белсенді ретротранспозонмен байланысты. Бұл тізбектер GenBank және басқа да дерекқорларда толық сипатталмағанмен, циклоспорин өндіретін Beauveria felina (немесе Amphichorda ~) үшін 90% ұқсас тізбектер табылады. SimB аталған организмде екі паралогқа ие, олардың төмен спецификалық қабілетіне байланысты функциялары әртүрлі, бірақ біртіндеп үйлеседі.

Тарих

1970 жылы Швейцарияның Базель қаласында Sandoz (қазіргі Novartis) компаниясының қызметкерлері Норвегиядан және АҚШ-тың Висконсин штатынан алынған топырақ үлгілерінен саңырауқұлақтың жаңа штамдарын бөліп алды. Екі штамда да циклоспориндер деп аталатын табиғи өнімдер тобын өндірді. Бұл саңырауқұлақтардан алынған экстракттардан антигрибтік әсері бар екі ұқсас компонент оқшауланды. Норвегиялық штамм, Tolypocladium inflatum Gams, кейін циклоспоринді ірі көлемде ферментациялау үшін пайдаланылды, бұл Sandoz компаниясында Hartmann F. Stähelin жасаған иммундық басуды тексеру сынағында қолданылды. Циклоспориннің химиялық құрылымы 1976 жылы, сондай-ақ Sandoz-да анықталды. Циклоспориннің ағзаларды қабылдамауды болдырмаудағы тиімділігі Кембридж университетінің Р. Й. Калн және оның әріптестері жүргізген бүйрек трансплантацияларында және Питтсбург балалар ауруханасында Томас Старцл жасаған бауыр трансплантацияларында көрсетілді. 1980 жылдың 9 наурызында алғашқы пациент 28 жастағы әйел болды. АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 1983 жылы циклоспоринді клиникалық қолдануға бекітті. Томас Старцлдің 1992 жылғы естеліктерінде циклоспориннің қатты мүшелерді аллотрансплантация үшін революциялық дәрі болғаны трансплантация хирургінің көзімен түсіндіріледі. Ол мұндай трансплантацияның клиникалық қолданылуын едәуір кеңейтті, өйткені ол қабылдамауға қарсы фармакотерапияның тиімділігін арттырды. Дәрілік препараттың халықаралық бейресми атауы (INN) циклоспорин деп жазылу үшін «y» әрпі «i» әрпімен ауыстырылды. Циклоспорин – INN және британдық бекітілген атау (BAN), ал cyclosporine – АҚШ қабылдаған атауы (USAN), ал циклоспорин – бұрынғы BAN.

Қол жетімді нысандар

Циклоспорин суда өте нашар ериді, сондықтан дәрінің суспензия және эмульсия түрлері ауызға қабылдау және инъекциялау үшін жасалған. Циклоспоринді бастапқыда Sandoz (қазір Novartis) компаниясы Sandimmune деген бренд атымен нарыққа шығарды, ол жұмсақ желатин капсулалары, ауызға берілетін ерітінді және тамырға салуға арналған препараттар түрінде қолжетімді. Бұлардың барлығы сулы емес құрамынан тұрады. Ауызға қабылдауға арналған Неорал препараты, сондай-ақ жалпы циклоспорин препараттары түрлі брендтермен, оның ішінде Cicloral (Sandoz/Hexal), Gengraf (Abbott) және Deximune (Dexcel Pharma) аттарымен сатылады. 2002 жылдан бері кератоконъюнктивит сикка (көз құрғауы синдромы) салдарынан туындаған қабынуды емдеу үшін циклоспориннің жергілікті эмульсиясы Restasis брендімен сатылуда. Ингаляциялық циклоспорин препараттары клиникалық сынақтардан өтуде, олар пропиленгликольдегі ерітінді және липосома дисперсиясын қамтиды.

Нейроқорғау

Циклоспорин Еуропадағы ІІ/ІІІ фазалық (адаптивті) клиникалық зерттеуде мидың жарақаттану кезінде нейрондық жасушалардың зақымдануын және реперфузиялық зақымдануды (ІІІ фаза) жеңілдету қабілетін анықтау үшін жүргізілуде. Бұл көп орталықты зерттеуді NeuroVive Pharma және European Brain Injury Consortium ұйымдастырып отыр, онда NeuroVive-тің Neurostat деп аталатын циклоспориннің формуласы қолданылады (сонымен қатар Ciclomulsion кардиопротекциялық брендімен де белгілі). Бұл формула кремофор мен этанолдың орнына липидтік эмульсиялық негізді пайдаланады. NeuroSTAT, І фазалық зерттеуде Sandimmune-мен салыстырылды және биоэквивалентті деп танылды. Бұл зерттеуде NeuroSTAT кремофор және этанол негізіндегі препараттарда байқалатын анафилактикалық және гиперсезімталдық реакцияларын көрсетпеді. Циклоспорин мидың жарақаттануы сияқты жағдайларда нейропротективті агент ретінде зерттелді және жануарларға жасалған тәжірибелерде жарақаттан туындаған ми зақымдануын азайтатыны көрсетілді. Циклоспорин митохондриялық өткізгіштіктің ауысу тесігінің қалыптасуын тоқтатады, бұл тесік бас жарақаты мен нейродегенеративті ауруларға байланысты зақымданудың көп бөлігін тудырады. Циклоспориннің нейроқорғау қасиеттері алғаш рет 1990 жылдардың басында екі зерттеуші (Эскил Элмер және Хироюки Учино) жасуша трансплантациясы бойынша тәжірибе жүргізген кезде анықталды. Кездейсоқ нәтиже ретінде циклоспорин А қан-ми тосқанынан өткенде күшті нейропротективті әсер көрсетті. Митохондрияның МПТ тесігі арқылы бұзылуының осы процесі мидың жарақаттануын нашарлатады.

Жүрек аурулары

Циклоспорин жүрек гипертрофиясын (жасуша көлемінің ұлғаюын) емдеу үшін тәжірибелік түрде қолданылған. Митохондриялық өткізгіштік тесігінің (МПТТ) қате ашылуы ишемия кезінде байқалады. CypD – МПТТ-нің құрамындағы қақпа ретінде әрекет ететін ақуыз; циклоспорин А-мен байланысу МПТТ-нің қате ашылуын азайтады, бұл митохондрия ішіндегі… төмендеуіне әкеледі. Бұл жолдың тежелуі миокард гипертрофиясын азайтатыны көрсетілген. Адамдарға арналған препараттардан өзгеше, иттерге қолданылатын төмен доза препараттың иммуномодулятор ретінде әрекет етуін және адамдарға қарағанда азырақ қосымша әсерлерге ие болуын қамтамасыз етеді. Бұл өнімді қолданудың артықшылықтарына жағдайды бақылауға алу үшін қатар жүргізілетін емдеулердің қажеттілігін азайту кіреді. Ол "Merck" компаниясының бөлігі болып табылатын "Intervet" компаниясы шығарған, иттерге арналған "Optimmune" атты офтальмологиялық май ретінде қолжетімді. Сондай-ақ, ол майлы бездердің аденоиті (майлы бездерге қарсы иммундық реакция), пемфигус фолиацеус (аутоиммунды көпіршіктермен қабынушы тері ауруы), ішек қабыну ауруы, анальдық фурункулез (анальдық қабыну ауруы) және миастения гравис (неврологиялық-бұлшықеттік ауру) емдеу үшін де қолданылады.