Ібупрофен: Қабынуға, қызбаға және ауырсызда қарсы дәрі

Кіріспе

Ауырсынуды, қызуды және қабынуды емдеуге қолданылатын дәрі.

Ибупрофен – ауырсынуды, қызуды және қабынуды басу үшін қолданылатын стероид емес қабынуға қарсы препарат (НСПҚ). Ол жүрек, бүйрек және бауыр жеткіліксіздігіне шалдығу қаупін арттырады. Басқа НСПҚ сияқты, ол циклооксигеназа (COX) ферментінің активтілігін төмендету арқылы простагландиндердің өндірісін тежейді. "Boots UK Limited" компаниясында жұмыс істеген кезде алғаш рет пайда болды және бастапқыда Brufen деп сатылды. Ол Nurofen, Advil және Motrin сияқты көптеген саудалық атаулармен қол жетімді. Ибупрофен алғаш рет 1969 жылы Ұлыбританияда және 1974 жылы АҚШ-та сатылды. Ол генериктік препарат ретінде де қол жетімді.

Медициналық қолданыстар

Ибупрофен негізінен қызуды (вакцинациядан кейінгі қызуды қоса), жеңілден орташаға дейінгі ауырсынуды (оның ішінде операциядан кейінгі ауырсынуды басу үшін), ауыр айталды менструацияны, остеоартритті, тіс ауыруын, бас ауыруын және бүйрек тастарынан туындаған ауырсынды емдеу үшін қолданылады. Шамамен 60% адамдар кез келген қабынуға қарсы препаратқа (ҚҚП) жауап береді; егер біреуіне тиімді болмаса, екіншісі көмектесуі мүмкін. Төменгі арқадағы ауырсынуды емдеу үшін жасалған 51 ҚҚП зертханасын қарастырған Кохрейн медициналық шолуы, "ҚҚП жіті арқадағы ауырсынудың қысқа мерзімді симптомдық жеңілдетуіне тиімді" деген қорытындыға келді. Ол жасөспірімдердің идиопатиялық артриті және ревматоидты артрит сияқты қабыну ауруларында қолданылады. Сонымен қатар, перикардит және артериялық өзекше ашық болуына да қолданылады.

Ибупрофен лизин

Кейбір елдерде ибупрофен лизині (ибупрофеннің лизин тұзы, кейде "ибупрофен лизинаты" деп аталады) ибупрофен сияқты ауруларды емдеуге рұқсат етілген; лизин тұзының суда жақсы еритіну қасиеті бар болғандықтан қолданылады. Ибупрофен лизині жылдам құтылу үшін сатылады; лизин тұзы түрінде қабылдағанда сіңуі тездейді (тұз үшін 35 минут, ал ибупрофен үшін 90-120 минут). Дегенмен, 2020 жылы Sanofi компаниясы қаржылаған 351 қатысушыдан тұратын клиникалық сынақ ибупрофен мен ибупрофен лизинінің әсер ету уақыты немесе анальгетикалық тиімділігі жағынан айтарлықтай ерекшелігін көрсетпеді. 2006 жылы АҚШ-тың Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ибупрофен лизинін 1-3 кг салмақтағы, жүктілік мерзімі 32 аптадан аспайтын, ерте туған нәрестелердегі ашық ботал тетік артериозын жабу үшін мақұлдады, егер дәстүрлі медициналық емдеу (сұйықтықты шектеу, диуретиктер және тыныс алуды қолдау) тиімсіз болса.

Жағымсыз әсерлер

Жағымсыз әсерлерге құсық, асқазанның қорытылмауы, іш өту, іш қату, асқазан-ішек жарасы, бас ауруы, бас айналу, бөртпе, тұз бен сұйықтықтың тоқтауы және жоғары қан қысымы жатады. Сирек кездесетін жағымсыз әсерлерге өңеш жарасы, жүрек жеткіліксіздігі, қандағы калийдің жоғары деңгейі, бүйрек функциясының нашарлауы, сананың шатасуы және бронхоспазм жатады. Алергиялық реакциялар, оның ішінде анафилаксия және анафилактикалық шок болуы мүмкін. Ибупрофенді қанда, плазмада немесе сарысуда анафилактикалық реакцияны бастан өткерген адамда дәрінің бар екенін анықтау, ауруханаға жатқызылған адамдарда улану диагнозын растау немесе сот-медициналық өлім тергеуіне көмектесу үшін мөлшерлеуге болады. Ибупрофеннің плазмадағы концентрациясы, қабылдағаннан бері өткен уақыт және артық доза алған адамдарда бүйрек токсикалық әсеріне ұшу қаупі туралы монография жарияланды. 2020 жылдың қазан айында АҚШ-тың FDA барлық НҚҚҚ препараттарының нұсқаулықтарын жаңартуды талап етті, бұл туылмаған нәрестелерде төмен амниотикалық сұйықтыққа әкелетін бүйрек проблемаларының қаупін сипаттау үшін жасалды.

Жүрек- қан тамырлары қатерлері

Бірнеше басқа НҚҚҚ-мен бірге, ибупрофенді ұзақ мерзімді қолдану әйелдерде гипертонияға қарай даму қаупімен байланысты екені анықталды, бірақ парацетамолға (ацетаминофенге) және миокард инфарктісіне (жүрек ұстамасына) қарағанда осы қауіп аз, әсіресе жоғары дозаларды ұзақ қолданатындар арасында. 2015 жылдың 9 шілдесінде АҚШ-тың Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ибупрофен мен оған ұқсас НҚҚҚ-ның қолдануымен байланысты жүрек ұстамасы және инсульт қаупінің жоғарылауы туралы ескертулерді күшейтті; НҚҚҚ аспирин бұл ескертуге кірмейді. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі (EMA) 2015 жылы ұқсас ескертулер жариялады.

Тері

Басқа НСАҚ-тар сияқты, ибупрофен де көпіршікті пемфигоид немесе пемфигоидқа ұқсас көпіршіктердің пайда болуымен байланысты. Басқа НСАҚ-тар сияқты, ибупрофен фотосезімталдық тудыратын зат екені хабарланған, бірақ 2-арилпропион қышқылы класының басқа мүшелерімен салыстырғанда ол нашар фотосезімталдық тудыратын зат саналады. Басқа НСАҚ-тар сияқты, ибупрофен Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) аутоиммундық ауруының өте сирек себебі болып табылады. Ибупрофен сондай-ақ токсикалық эпидермалық некролиздің өте сирек себебі болып табылады.

Аспирин

FDA-ның мәлімдемесіне сәйкес, "ибупрофен төмен дозадағы аспириннің тромбоциттерге қарсы әсеріне кедерес келтіруі мүмкін, нәтижесінде аспирин жүрек қорғанысы және инсульт алдын алу үшін қолданылғанда тиімділігін жоғалтуы мүмкін". Ибупрофен мен дереу босатылатын (IR) аспирин дозалары арасында жеткілікті уақыт қалдыру осы мәселенің алдын алуға көмектеседі. Ибупрофен мен аспириннің дозалары арасындағы қажетті уақыт екі препараттың қайсысы бірінші болып қабылданғанына байланысты. Егер ибупрофен IR аспиринен кейін қабылданса, онда кемінде 30 минут, ал егер ибупрофен IR аспиринен бұрын қабылданса, онда кемінде 8 сағат аралық болуы керек. Дегенмен, бұл уақытты ұстану энтерикалық қаптамалы аспиринге қатысты ұсынылмайды. Егер ибупрофен тек қана қабылдалып, ұсынылған уақыт сақталмаса, күнделікті аспирин режимінің жүрек қорғанысы мен инсульт алдын алу қабілетінің төмендеуі минималды болады.

Парацетамол

Ибупрофенді парацетамолмен бірге қолдану балаларда қысқа мерзімдік қолданыс кезінде жалпы қауіпсіз деп есептеледі.

Өте көп дозалау

Ибупрофенді рецептсіз қолдануға рұқсат берілгеннен бері оның дозасын асыра қолдану жиі кездеседі. Медициналық әдебиетте ибупрофенді шамадан тыс мөлшерде қабылдаудың көптеген жағдайлары сипатталған, бірақ ибупрофеннің артық дозасынан туындайтын өмірге қауіпті асқынулар сирек болады. Дозаны асыра пайдаланған кезде адам организмінің реакциясы симптомдардың жоқтығынан бастап, қарқынды емдеуге қарамастан өлімге дейін жетеді. Көптеген симптомдар ибупрофеннің фармакологиялық әсерінің күшеюінен туындайды, оларға іш ауруы, лоқсығып құсу, құсу, ұйқышылдық, бас айналу, бас ауруы, құлақтағы шу, және нистагм жатады. Сирек жағдайларда, асқазан-ішек жолынан қан кету, құрысулар, метаболикалық ацидоз, гиперкалемия, артериалдық қысымның төмендеуі, жүрек соғудың баяулауы немесе жылдамдауы, жүрек айрығы, кома, бауыр функциясының бұзылуы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, цианоз, тыныс депрессиясы және жүрек тоқтауы сияқты ауыр симптомдар да байқалуы мүмкін. Симптомдардың ауырлығы қабылдаған дозаға және уақытқа байланысты өзгереді, бірақ жеке сезімталдық та маңызды рөл атқарады. Ибупрофеннің артық дозасынан туындайтын симптомдар басқа қабынуға қарсы емес препараттардың (ҚҚЕП) артық дозасынан туындайтын симптомдарға ұқсас. Симптомдардың ауырлығы мен ибупрофеннің плазмадағы концентрациясы арасындағы байланыс нашар. 100 мг/кг төмен дозаларда уытты әсерлер күмәнді, бірақ 400 мг/кг жоғары дозаларда қауіпті болуы мүмкін (орташа салмақты ер адам үшін 200 мг дозадағы шамамен 150 таблетка); алайда, үлкен дозалар жағдайдың өлімге әкелуі мүмкін екенін көрсетпейді. Нақты өлімге әкелетін дозаны анықтау қиын, өйткені ол жасқа, салмаққа және адамның басқа да денсаулық жағдайларына байланысты өзгеруі мүмкін. Ибупрофеннің артық дозасын емдеу симптомдарға қарай жүргізіледі. Ерте сатысында асқазанды деконтаминациялау ұсынылады. Бұл белсендірілген көмірді пайдалану арқылы жүзеге асырылады, ол препаратты қанға сіңуге үлкермес бұрын сіңіріп алады. Асқазанды шаю қазір сирек қолданылады, бірақ қабылдаған доза өмірге қауіпті болса, және оны қабылдағаннан кейін 60 минут ішінде жасау мүмкін болса, қарастырылуы мүмкін. Өзіндік құсуды тудыру ұсынылмайды. Ибупрофенді қабылдаудың көптеген жағдайлары жеңіл әсерлерге ғана әкеледі, сондықтан дозаны асыра пайдалануды басқару оңай. Зәр шығарудың қалыпты деңгейін сақтау үшін стандартты шаралар қолданылуы керек және бүйрек функциясы бақылануы тиіс.

Ibuprofen overdose has become common since it was licensed for OTC use. Many overdose experiences are reported in the medical literature, although the frequency of life threatening complications from ibuprofen overdose is low. Human responses in cases of overdose range from an absence of symptoms to a fatal outcome despite intensive care treatment. Most symptoms are an excess of the pharmacological action of ibuprofen, and include abdominal pain, nausea, vomiting, drowsiness, dizziness, headache, ear ringing, and nystagmus. Rarely, more severe symptoms, such as gastrointestinal bleeding, seizures, metabolic acidosis, hyperkalemia, low blood pressure, slow heart rate, fast heart rate, atrial fibrillation, coma, liver dysfunction, acute kidney failure, cyanosis, respiratory depression, and cardiac arrest have been reported. The severity of symptoms varies with the ingested dose and the time elapsed; however, individual sensitivity also plays an important role. Generally, the symptoms observed with an overdose of ibuprofen are similar to the symptoms caused by overdoses of other NSAIDs. Correlation between severity of symptoms and measured ibuprofen plasma levels is weak. Toxic effects are unlikely at doses below 100mg/kg, but can be severe above 400mg/kg (around 150 tablets of 200mg units for an average man); however, large doses do not indicate the clinical course is likely to be lethal. A precise lethal dose is difficult to determine, as it may vary with age, weight, and concomitant conditions of the individual person. Treatment to address an ibuprofen overdose is based on how the symptoms present. In cases presenting early, decontamination of the stomach is recommended. This is achieved using activated charcoal; charcoal absorbs the drug before it can enter the bloodstream. Gastric lavage is now rarely used, but can be considered if the amount ingested is potentially life threatening, and it can be performed within 60 minutes of ingestion. Purposeful vomiting is not recommended. Most ibuprofen ingestions produce only mild effects, and the management of overdose is straightforward. Standard measures to maintain normal urine output should be instituted and kidney function monitored.

Төсік

Канадалық зерттеу жүкті әйелдердің арасында НПҚЖ-ның (ибупрофен, диклофенак және напроксенді қоса алғанда) кез келген түрін немесе мөлшерін қабылдағандардың түсік тарту ықтималдығы, дәрі қабылдамаған әйелдерге қарағанда 2,4 есе артық екенін көрсетті. Дегенмен, Израильде жүргізілген зерттеуде НПҚЖ қолданған аналар тобында түсік тарту қаупінің жоғарыламағаны анықталды.

Фармакология

Ибупрофен сияқты НСҚҚ циклооксигеназа (COX) ферменттерін тежеу арқылы әрекет етеді, олар арахидон қышқылын простагландин H2 (PGH2) құрамына түрлендіреді. PGH2 өз кезегінде басқа ферменттердің әсерінен бірнеше простагландиндерге (ауырсыну, қабыну және қызбаның медиаторлары) және тромбоксан A2-ге (қанның ұюына себеп болатын тромбоциттердің жиналуын күшейтеді) айналады. Аспирин және индометацин сияқты, ибупрофен де COX-ті таңдаулы емес тежегіш болып табылады, себебі ол циклооксигеназаның екі изоформасын – COX 1 және COX 2-ні тежейді. НСҚҚ-ның анальгетикалық, антипиретикалық және қабынуға қарсы әсері негізінен COX 2-ні тежеу арқылы жүзеге асады, бұл қабыну, ауырсыну, қызба және ісінуге қатысты простагландиндердің синтезін азайтады. Қызба төмендету әсері гипоталамусқа әсер ету нәтижесінде перифериялық қан ағынының жоғарылауына, қан тамырларының кеңеюіне және одан кейін денеден жылудың шығуына байланысты болуы мүмкін. COX 1-ді тежеу асқазан-ішек жолына немесе зиянды әсер етуі мүмкін. Дегенмен, жеке COX изоформаларының НСҚҚ-ның анальгетикалық, қабынуға қарсы және асқазанға зиян келтіру әсерлеріндегі рөлі нақты емес, әртүрлі препараттар әртүрлі деңгейде анальгезия мен асқазанға зиян келтіруі мүмкін. Ибупрофен рацемиялық қоспа ретінде қолданылады. R энантиомері организмде S энантиомеріне кең ауқымды түрленуге ұшырайды. S энантиомері фармакологиялық белсенді энантиомер деп саналады. R энантиомері үш негізгі фермент арқылы өзгереді. Бұл ферменттерге R энантиомерін (−) R ибупрофен I CoA-ға түрлендіретін ацил-CoA синтетаза; (−) R ибупрофен I CoA-ны (+) S ибупрофен I CoA-ға түрлендіретін 2-арилпропионил-CoA эпимераза; және (+) S ибупрофен I CoA-ны S энантиомеріне түрлендіретін гидролаза жатады. Ибупрофеннің S энантиомеріне айналудан басқа, организм ибупрофенді көптеген басқа қосылыстарға, соның ішінде көптеген гидроксилдік, карбоксилдік және глюкуронилдік метаболиттерге де метаболизмдей алады. Олардың барлығы дерлік фармакологиялық әсерге ие емес. Тағы бір ерекше қасиеті – тәтті дәмді сезу рецепторларын тежеу.

NSAIDs such as ibuprofen work by inhibiting the cyclooxygenase (COX) enzymes, which convert arachidonic acid to prostaglandin H2 (PGH2). PGH2, in turn, is converted by other enzymes to several other prostaglandins (which are mediators of pain, inflammation, and fever) and to thromboxane A2 (which stimulates platelet aggregation, leading to the formation of blood clots). Like aspirin and indomethacin, ibuprofen is a nonselective COX inhibitor, in that it inhibits two isoforms of cyclooxygenase, COX 1 and COX 2. The analgesic, antipyretic, and anti inflammatory activity of NSAIDs appears to operate mainly through inhibition of COX 2, which decreases the synthesis of prostaglandins involved in mediating inflammation, pain, fever, and swelling. Antipyretic effects may be due to action on the hypothalamus, resulting in an increased peripheral blood flow, vasodilation, and subsequent heat dissipation. Inhibition of COX 1 instead would be responsible for unwanted effects on the gastrointestinal tract. However, the role of the individual COX isoforms in the analgesic, anti inflammatory, and gastric damage effects of NSAIDs is uncertain, and different compounds cause different degrees of analgesia and gastric damage. Ibuprofen is administered as a racemic mixture. The R enantiomer undergoes extensive interconversion to the S enantiomer in vivo. The S enantiomer is believed to be the more pharmacologically active enantiomer. The R enantiomer is converted through a series of three main enzymes. These enzymes include acyl CoA synthetase, which converts the R enantiomer to (−) R ibuprofen I CoA; 2 arylpropionyl CoA epimerase, which converts (−) R ibuprofen I CoA to (+) S ibuprofen I CoA; and hydrolase, which converts (+) S ibuprofen I CoA to the S enantiomer. In addition to the conversion of ibuprofen to the S enantiomer, the body can metabolize ibuprofen to several other compounds, including numerous hydroxyl, carboxyl and glucuronyl metabolites. Virtually all of these have no pharmacological effects. Another unusual activity is inhibition of the sweet taste receptor.

Фармакокинетика

Ауызбен қабылдағаннан кейін, сарысудағы ең жоғары концентрация 12 сағаттан соң жетеді және препараттың 99% дейін плазма ақуыздарымен байланысады. Ибупрофеннің көп бөлігі метаболизмделеді және 24 сағат ішінде зәрмен шығарылады, бірақ 1% өзгермеген препарат өт арқылы шығарылады. Ибупрофенді алғаш рет Boots Group компаниясы изобутилбензолдан синтездеген. Синтез алты қадамнан тұрды. 1980 жылдары Celanese Chemical Company компаниясы синтез үшін азырақ қалдық өнімдері бар, экологиялық таза жаңа әдіс әзірледі, ол үш қадамнан ғана тұрады. Синтез изобутилбензолды қайта пайдалануға болатын Льюис қышқылы катализаторы – фторсутектің көмегімен ацилдеуден басталады. Изобутилфенилкетонды катализдік сутектеу Raney никелі немесе көміртегіндегі палладийді пайдаланып жүргізіледі, бұл 1 (4-изобутилфенил) этанолдың карбонилденуіне әкелетін маңызды қадамға дейін соқтырады. Бұл PdCl2(PPh3)2 катализаторының, шамамен 50 бар көмірқышқыл газы қысымының және 10% HCl қатысуымен жүзеге асырылады. Реакция, болжам бойынша, стирол туындысы (спирттің қышқылдық жолмен шығарылуы) және (1-хлорэтил)бензол туындысы (қос байланысқа HCl қосылуы – Марковников ережесі) арқылы өтеді.