Иммуносупрессивтік дәрі: Такролимус және оның қолданылуы
Tacrolimus
Такролимус – иммуносупрессор, қолданылуы: орган трансплантациясы, экзема, псориаз, және басқа да аурулар. Қабылдау тәсілі, жағымды әсерлері туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Иммунодепрессант.
Immunosuppressive drug
Такролимус, Prograf сауда маркасымен және басқа да атаулармен сатылатын иммунодепрессант. Аллогендік орган трансплантациясынан кейін органның қабылдану қаупі орташа деңгейде болады. Органның қабылдану қаупін төмендету үшін такролимус қолданылады. Бұл препарат экзема және псориаз сияқты Т-жасушаларымен байланысты ауруларды емдеу үшін жергілікті түрде қолданылатын дәрі ретінде де сатылуы мүмкін. Мысалы, ол сүйек миы трансплантациясынан кейінгі ауыр, емдеуге жатпайтын увеит, минималды өзгерістер ауруының күшеюі, Кимура ауруы және витилиго үшін тағайындалады. Сонымен қатар, мысықтар мен иттердегі құрғақ көз синдромын емдеу үшін де қолданылуы мүмкін. Такролимус кальцинеуринге әсер етеді, ол Т-жасушаларының дамуы мен көбеюін ынталандыратын интерлейкин-2 молекуласын өндіруге қатысады, бұл организмнің үйренген (немесе бейімделген) иммундық жауабының бір бөлігі болып табылады. Химиялық құрамы бойынша, ол 1987 жылы жапондық топырақтан алынған Streptomyces tsukubensis бактериясының ферментациялық ерітіндісінен табылган макролид лактоны. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. 2021 жылы АҚШ-та ол 500 000-нан астам рецепт бойынша тағайындалған 296-шы ең көп қолданылатын дәрі болды.
Tacrolimus, sold under the brand name Prograf among others, is an immunosuppressive drug. After allogenic organ transplant, the risk of organ rejection is moderate. To lower the risk of organ rejection, tacrolimus is given. The drug can also be sold as a topical medication in the treatment of T cell mediated diseases such as eczema and psoriasis. For example, it is prescribed for severe refractory uveitis after a bone marrow transplant, exacerbations of minimal change disease, Kimura's disease, and vitiligo. It can be used to treat dry eye syndrome in cats and dogs. Tacrolimus inhibits calcineurin, which is involved in the production of interleukin 2, a molecule that promotes the development and proliferation of T cells, as part of the body's learned (or adaptive) immune response. Chemically, it is a macrolide lactone that was first discovered in 1987, from the fermentation broth of a Japanese soil sample that contained the bacterium Streptomyces tsukubensis. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. In 2021, it was the 296th most commonly prescribed medication in the United States, with more than 500,000 prescriptions.
Органдарды трансплантациялау
Оның иммунодепрессивтік қасиеттері циклоспоринге ұқсас, бірақ әлдеқайда күшті. Бір зерттеуде такролимуспен жүргізілген иммунодепрессия, циклоспоринге негізделген иммунодепрессиямен салыстырғанда жедел қабылдамаушылықтың айтарлықтай төмен деңгейімен байланысты болды (30,7% - ға қарсы 46,4%). Бауыр трансплантациясының алғашқы жылында такролимуспен клиникалық нәтиже циклоспоринге қарағанда жақсырақ. Ұзақ мерзімді нәтижелер осы деңгейде жақсармады. Такролимус әдетте стероидтар, микофенолат және базиликсимаб сияқты IL-2 рецепторларын тежеушілерді қамтитын трансплантациядан кейінгі емдеу схемасының бір бөлігі ретінде тағайындалады. Дозалар препарат қабылданғаннан кейін белгілі бір уақыттағы қан деңгейін қадағалау үшін түзетіледі.
It has similar immunosuppressive properties to ciclosporin, but is much more potent. Immunosuppression with tacrolimus was associated with a significantly lower rate of acute rejection compared with ciclosporin based immunosuppression (30.7% vs 46.4%) in one study. Clinical outcome is better with tacrolimus than with ciclosporin during the first year of liver transplantation. Long term outcome has not been improved to the same extent. Tacrolimus is normally prescribed as part of a post transplant cocktail including steroids, mycophenolate, and IL 2 receptor inhibitors such as basiliximab. Dosages are titrated to target blood levels at specific times after medication administration.
Тері
Егер жергілікті кортикостероидтар мен ылғалдандырғыштар көмектеспесе, такролимус мазь ретінде дерматитті (экзема), әсіресе атопиялық дерматитті емдеу үшін қолданылады. Ол стероидтер сияқты қабынуды басады және орташа қуатты стероидқа тең тиімді. Такролимустың маңызды артықшылығы – стероидтерден өзгеше, ол терінің жұқаруына (атрофияға) немесе басқа стероидтік қосымша әсерлерге себеп болмайды.
As an ointment, tacrolimus is used in the treatment of dermatitis (eczema), in particular atopic dermatitis, if topical corticosteroids and moisturisers fail in helping. It suppresses inflammation in a similar way to steroids, and is equally as effective as a mid potency steroid. An important advantage of tacrolimus is that, unlike steroids, it does not cause skin thinning (atrophy), or other steroid related side effects.
Көздер
Такролимус ерітіндісі, тамшы түрінде, кейде ветеринарлар үй мысықтарының, иттің және жылқының көздеріндегі кератоконъюнктивит және басқа да құрғақ көз ауруларын емдеу үшін тағайындайды. Ол адам көзінде қолдану мақсатында зерттелген.
Tacrolimus solution, as drops, is sometimes prescribed by veterinarians for keratoconjunctivitis, and other dry eye maladies, in the eyes of domestic cats, dogs, and horses. It has been studied for use in human eyes.
Ауыз арқылы немесе ішектен ішке
Жағымсыз әсерлер ауыр болуы мүмкін және инфекция, жүрек зақымдануы, гипертония, көрудің нашарлауы, бауыр және бүйрек проблемалары (такролимус нефротоксикациясы), гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипергликемия, қант диабеті, қышу, өкпе зақымдануы (сиролимус та өкпе зақымдануына себеп болуы мүмкін), сондай-ақ тәбет жоғалту, ұйқысыздық, артқы қайтымды энцефалопатия синдромы, шатасу, әлсіздік, депрессия, айқын қорқынышты түстер, құрысу, нейропатия, ұстамалар, діріл және кататония сияқты әртүрлі нейропсихиатриялық проблемаларды қамтиды. Бұған қоса, ол герпес зостер немесе полиома вирустық инфекциялары сияқты ескі грибтік немесе инфекциялық аурулардың күшеюіне әкелуі мүмкін, сондай-ақ тері қатерлі ісіктеріне де қауіп тудыруы мүмкін. Қауіптің деңгейі емдеудің қарқындылығы мен ұзақтығымен байланысты болып көрінеді.
Side effects can be severe and include infection, cardiac damage, hypertension, blurred vision, liver and kidney problems (tacrolimus nephrotoxicity), hyperkalemia, hypomagnesemia, hyperglycemia, diabetes mellitus, itching, lung damage (sirolimus also causes lung damage), and various neuropsychiatric problems such as loss of appetite, insomnia, posterior reversible encephalopathy syndrome, confusion, weakness, depression, vivid nightmares, cramps, neuropathy, seizures, tremors, and catatonia. In addition, it may potentially increase the severity of existing fungal or infectious conditions such as herpes zoster or polyoma viral infections. and skin cancers. The risk appears to be related to the intensity and duration of treatment.
Жергілікті қолдану
Такролимусты жергілікті түрде қолданумен байланысты, әсіресе кең аумаққа жаққанда, ең көп кездесетін қолайсыз құбылыстарға алғашқы қолдану кезінде күйдіру немесе қышу сезімі, сондай-ақ, емделген аймақта күн сәулесі мен жылуға сезімталдықтың артуы жатады. Сирек кездесетіндері – тұмауға ұқсас белгілер, бас ауруы, жөтел және көздің күйуі.
The most common adverse events associated with the use of topical tacrolimus ointments, especially if used over a wide area, include a burning or itching sensation on the initial applications, with increased sensitivity to sunlight and heat on the affected areas. Less common are flu like symptoms, headache, cough, and burning eyes.
Қатерлі ісік
Такролимус және экземаға арналған ұқсас препарат (пимекролимус) қатерлі ісік қаупін тудыруы мүмкін деген күдік болған, бірақ бұл мәселе әлі де даулы. 2005 жылдың наурыз айында FDA жануарлар моделіндегі зерттеулер мен аз санды пациенттерге негізделген денсаулық ескертуі жариялады. Әрі қарайғы адамдарға қатысты зерттеулер нақты нәтижелер бермейінше, FDA қолданушыларға ықтимал тәуекелдер туралы хабарлауды ұсынады. Дегенмен, Ұлыбритания дерматологтарының қазіргі практикасы бұл мәселені маңызды деп санамайды және олар осы жаңа препараттарды қолдануды көбірек ұсынады. The Lancet Child & Adolescent Health журналында жарияланған 2023 жылғы жүйелі шолу және мета-талдау екі препараттың да қатерлі ісік қаупін арттырмайтынын орташа дәрежеде сенімділікпен көрсетті.
Tacrolimus and a related drug for eczema (pimecrolimus) were suspected of carrying a cancer risk, though the matter is still a subject of controversy. The FDA issued a health warning in March 2005 for the drug, based on animal models and a small number of patients. Until further human studies yield more conclusive results, the FDA recommends that users be advised of the potential risks. However, current practice by UK dermatologists is not to consider this a significant real concern and they are increasingly recommending the use of these new drugs. A 2023 systematic review and meta analysis published in The Lancet Child & Adolescent Health concluded with moderate certainty evidence that the two drugs were not associated with any increased risk of cancer.
Өзара әрекеттесулер
Циклоспорин сияқты, оның да кең ауқымды өзара әсерлері бар. Такролимус негізінен бауыр ферменттерінің цитохром P450 жүйесімен метаболизмделеді, және осы жүйемен өзара әрекеттесетін, оның метаболизмін күшейтетін немесе тежейтін көптеген заттар бар. Өзара әсерлесулердің қатарында – такролимустың плазмадағы концентрациясын арттыратын грейпфрутпен болатын өзара әсер. Трансплантациядан кейін инфекциялар ауру мен өлімнің басты себебі болғандықтан, ең көп кездесетін өзара әсерлесулер антимикробтық препараттармен болатын өзара әсерлесулер. Эритромицин мен кларитромицин сияқты макролидті антибиотиктер, сондай-ақ жаңа кластағы, әсіресе азоль класындағы (флуконазол, вориконазол) бірнеше антифунгальді препараттар цитохром ферменттеріне бәсекелес арқылы такролимус деңгейін арттырады. Толыққанды айтқанда, такролимус иммунофилин FKBP12 (FK506 байланыстыратын белок) қосылысы арқылы пептидилпролил изомеразаның активтілігін төмендетеді, осылайша жаңа кешен құрайды. Бұл FKBP12–FK506 кешені кальцинеуринмен өзара әрекеттесіп, оны тежейді, соның салдарынан Т лимфоциттерінің сигналды трансляциясы мен IL 2 транскрипциясы екеуі де тежеледі. Бұл әрекет циклоспоринге ұқсас болғанымен, такролимус қолдану циклоспоринге қарағанда жедел қабылдамаушылықтың жиілігін азайтады.
Also like cyclosporin, it has a wide range of interactions. Tacrolimus is primarily metabolised by the cytochrome P450 system of liver enzymes, and there are many substances that interact with this system and induce or inhibit the system's metabolic activity. Interactions include that with grapefruit which increases tacrolimus plasma concentrations. As infections are a major cause of morbidity and mortality in the post transplant patient, the most commonly reported interactions include interactions with anti microbial drugs. Macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, as well as several of the newer classes of antifungals, especially of the azole class (fluconazole, voriconazole), increase tacrolimus levels by competing for cytochrome enzymes. In detail, tacrolimus reduces peptidylprolyl isomerase activity by binding to the immunophilin FKBP12 (FK506 binding protein), creating a new complex. This FKBP12–FK506 complex interacts with and inhibits calcineurin, thus inhibiting both T lymphocyte signal transduction and IL 2 transcription. Although this activity is similar to that of cyclosporin, the incidence of acute rejection is reduced by tacrolimus use over cyclosporin use.
Фармакокинетика
Ауызбен қабылданатын такролимус асқазан-ішек жолы арқылы баяу сіңіріледі, жалпы биожетімділігі 20-25% (бірақ 5-67% аралығында), ал ең жоғары қан плазмасындағы концентрациясы (Cmax) бір-үш сағаттан кейін жетеді. Препаратты тамақпен бірге, әсіресе майға тоқ тағаммен бірге қабылдау сіңуді баяулатады және биожетімділікті төмендетеді. Қанда такролимус негізінен эритроциттермен байланысады; плазмада тек 5% табылады, оның 98,8% астамы плазма ақуыздарымен байланысқан. Зат бауырда, негізінен CYP3A арқылы, сондай-ақ ішек қабырғасында метаболизмге ұшырайды. Қан айналымында табылатын барлық метаболиттер белсенді емес. Биологиялық жартылай ыдырау мерзімі кең ауқымда өзгереді және клиренстің айырмашылығына байланысты, сау адамдарда (орташа есеппен 43 сағат) бауыр трансплантациясы (12 сағат) немесе бүйрек трансплантациясы (16 сағат) жасаған науқастарға қарағанда жоғарырақ болып көрінеді. Такролимус негізінен метаболиттері түрінде нәжіс арқылы шығарылады. Көптеген зерттеулерде G аллеліне гомозиготалық индивидтерде такролимустың концентрациясы G аллеліне гомозиготалық емес индивидтерге қарағанда жоғары, ал препараттың дозасы төмен екені анықталды. Такролимустың мақсатты концентрациясына жету маңызды – деңгейі тым төмен болса, трансплантаттың қабылдамауы қаупі туындайды, ал деңгейі тым жоғары болса, препараттың уытты әсеріне ұшырау қаупі бар. Rs776746 генотипіне сүйенген дозалау пациенттерде такролимустың мақсатты деңгейіне жылдамырақ және жиірек жетуге көмектесетінін көрсететін деректер бар. Дегенмен, rs776746 генотипіне сүйенген дозалаудың клиникалық нәтижелерді жақсартатынына (мысалы, трансплантацияның қабылдамауы немесе препараттың уыттылығының азаюы) қатысты нақты дәлелдер жеткіліксіз, себебі такролимус қабылдайтын пациенттер терапиялық дәрілік мониторингтен өтеді. Зерттеулер көрсеткендей, CYP3A5 гендерінен басқа, мысалы NR1I2 (PXR-ды кодтайтын) гендердің генетикалық полиморфизмі де такролимустың фармакокинетикасына маңызды әсер етеді.
Oral tacrolimus is slowly absorbed in the gastrointestinal tract, with a total bioavailability of 20 to 25% (but with variations from 5 to 67%) and highest blood plasma concentrations (Cmax) reached after one to three hours. Taking the drug together with a meal, especially one rich in fat, slows down resorption and reduces bioavailability. In the blood, tacrolimus is mainly bound to erythrocytes; only 5% are found in the plasma, of which more than 98.8% are bound to plasma proteins. The substance is metabolized in the liver, mainly via CYP3A, and in the intestinal wall. All metabolites found in the circulation are inactive. Biological half life varies widely and seems to be higher for healthy persons (43 hours on average) than for patients with liver transplants (12 hours) or kidney transplants (16 hours), due to differences in clearance. Tacrolimus is predominantly eliminated via the faeces in form of its metabolites. Across a large number of studies, individuals homozygous for the G allele have been shown to have higher concentrations of tacrolimus and require lower doses of the drug, as compared to individuals who are not homozygous for the G allele. Achieving target concentrations of tacrolimus is important – if levels are too low, then there is a risk of transplant rejection, if levels are too high, there is a risk of drug toxicities. There is evidence to suggest that dosing patients based on rs776746 genotype can result in faster and more frequent achievement of target tacrolimus levels. However, there is a lack of consistent evidence as to whether dosing based on rs776746 genotype results in improved clinical outcomes (such as a decreased risk for transplant rejection or drug toxicities), likely because patients taking tacrolimus are subject to therapeutic drug monitoring. Studies have shown that genetic polymorphisms of genes other than CYP3A5, such as NR1I2 (encoding PXR), also significantly influence the pharmacokinetics of tacrolimus.
Тарих
Такролимус 1987 жылы ашылды; ол 1975 жылы Рапа-Нуи (Пасха аралы) аралында рапамицин (сиролимус) ашылғаннан кейін ашылған алғашқы макролидтік иммунодепрессанттардың бірі болды. Оны топырақ бактериясы – Streptomyces tsukubensis өндіреді. Такролимус атауы «Цукуба макролидтік иммунодепрессант» деген сөзден шыққан. Такролимустың бастапқы дамуы (жаңа дәрілік препаратты зерттеу кезеңі), сол кезде FK 506 даму кодымен белгіленген, келесі бірнеше жылда жүргізілді. Бұл процестің куәсі Томас Старцлдің 1992 жылғы естеліктерінде баяндалған. 1994 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) такролимусты алғаш рет бауыр трансплантациясы үшін мақұлдады; көрсеткіштері бүйрек трансплантациясын да қамтыды. 2017 жылы АҚШ-та такролимустың генериктік нұсқалары мақұлданды. 2002 жылы Такролимус Еуропалық Одақта орташа және ауыр дерматитті емдеу үшін медициналық қолдануға рұқсат етілді. 2007 жылы көрсеткіштер кеңейтіліп, ересектердегі бүйрек немесе бауыр аллографтарын қабылдамаудың алдын алу және басқа иммунодепрессанттармен емдеуге төзімді аллографтарды қабылдамауды емдеу қарастырылды. 2009 жылы көрсеткіштер ересектер мен балаларда трансплантацияны қабылдамаудың алдын алу, бүйрек, бауыр немесе жүрек аллографтарын қабылдаған пациенттердегі басқа иммунодепрессанттармен емдеуге төзімді аллографтарды емдеуді қамтыды.
Tacrolimus was discovered in 1987; it was among the first macrolide immunosuppressants discovered, preceded by the discovery of rapamycin (sirolimus) on Rapa Nui (Easter Island) in 1975. It is produced by a soil bacterium, Streptomyces tsukubensis. The name tacrolimus is derived from "Tsukuba macrolide immunosuppressant". The early development (investigational new drug phase) of tacrolimus, called at the time by the development code FK 506, happened in the next several years. A firsthand account of that process is given in Thomas Starzl's 1992 memoir. Tacrolimus was first approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1994, for use in liver transplantation; the indications were extended to include kidney transplants. Generic versions of tacrolimus were approved in the US in 2017. Tacrolimus was approved for medical use in the European Union in 2002, for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. In 2007, the indications were expanded to include the prophylaxis of transplant rejection in adult kidney or liver allograft recipients and the treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adults. In 2009, the indications were expanded to include the prophylaxis of transplant rejection in adult and paediatric, kidney, liver or heart allograft recipients and the treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adults and children.
Қол жетімді нысандар
Препараттың брендтік нұсқасы Astellas Pharma компаниясына тиесілі және Prograf брендімен сатылады, күніне екі рет қабылдауға арналған. Күніне екі рет қабылдауға арналған препараттың баламалы брендтеріне бірнеше басқа өндірушілердің маркетингтік рұқсаты бар. Бір күнде бір рет қабылдауға арналған және маркетингтік рұқсаты бар препараттарға Advagraf (Astellas Pharma) және Envarsus (АҚШ-та Veloxis Pharmaceuticals компаниясы Envarsus XR ретінде, ал Еуропада Chiesi компаниясы сатады) жатады. Такролимустың биосинтезіне бірнеше мүмкін жол бар. Биосинтездің негізгі құрамдас бөліктері: бастапқы құрамдық бөлік ретінде 4,5 дигидроксициклогекс-1-енкарбоксил қышқылының (DHCHC) бір молекуласы, созылу құрамдық бөліктері ретінде төрт молекула малонил КоА, бес молекула метилмалонил КоА және бір молекула аллилмалонил КоА. Дегенмен, екі молекула малонил КоА екі молекула метоксималонил КоА-мен алмастырылуы мүмкін. Екі молекула малонил КоА алмастырылғаннан кейін, екі метоксималонил КоА молекуласымен алмастырылатын синтезден кейінгі түзету қадамдары қажет болмайды. Метоксималонил КоА-ның Ацил тасымалдаушы ақуызға биосинтезі бес фермент (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ және fkbK) арқылы жүзеге асырылады. Аллилмалонил КоА-ны пропионилмалонил КоА-мен де алмастыруға болады.
A branded version of the drug is owned by Astellas Pharma, and is sold under the brand name Prograf, given twice daily. A number of other manufacturers hold marketing authorisation for alternative brands of the twice daily formulation. Once daily formulations with marketing authorisation include Advagraf (Astellas Pharma) and Envarsus (marketed as Envarsus XR in US by Veloxis Pharmaceuticals and marketed in Europe by Chiesi). There are several possible ways of biosynthesis of tacrolimus. The fundamental units for biosynthesis are following: one molecule of 4,5 dihydroxycyclohex 1 enecarboxylic acid (DHCHC) as a starter unit, four molecules of malonyl CoA, five molecules of methylmalonyl CoA, one molecule of allylmalonyl CoA as elongation units. However, two molecules of malonyl CoA are able to be replaced by two molecules of methoxymalonyl CoA. Once two malonyl CoA molecules are replaced, post synthase tailoring steps are no longer required where two methoxymalonyl CoA molecules are substituted. The biosynthesis of methoxymalonyl CoA to Acyl Carrier protein is proceeded by five enzymes (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ, and fkbK). Allylmalonyl CoA is also able to be replaced by propionylmalonyl CoA.
Люпус нефриті
Такролимус қауыр инфекциялардың қаупін азайтумен қатар, жүйек бүйрек функциясының жақсаруын (ремиссиясын) қамтамасыз етеді.
Tacrolimus has been shown to reduce the risk of serious infections while also increasing remission of kidney function in lupus nephritis.
Ойық көксе
Такролимус ойық көкше ісігі (ОК) – ішек қабыну ауруының бір түрі – қоздырған қабынуды басу үшін қолданылған. Көбінесе тек тәжірибелік жағдайларда ғана қолданылса да, такролимус ОК-ның күшеюін тоқтатуда айқын тиімділік көрсетті. 2022 жылы жаңартылған Кокрейн жүйелі шолуы такролимустың ОК-ны ремиссияға түсіру және жақсарту бойынша плацебодан жоғары болуы мүмкін екенін көрсетті.
Tacrolimus has been used to suppress the inflammation associated with ulcerative colitis (UC), a form of inflammatory bowel disease. Although almost exclusively used in trial cases only, tacrolimus has shown to be significantly effective in the suppression of flares of UC. A 2022 updated Cochrane systematic review found that tacrolimus may be superior to placebo in achieving remission and improvement in UC.