Изотретиноин: Қолданылуы, жағымсыз әсерлері және ескертулер

Кіріспе

Негізінен ауыр акнеге емдеу үшін қолданылатын дәрі.
Изотретиноиннің изомері, негізінен жеңіл акнеге емдеу үшін жергілікті түрде қолданылады.

Изотретиноин, сонымен қатар 13 цис ретино қышқылы деп те аталады және Accutane брендімен сатылады, негізінен ауыр акнеге емдеу үшін қолданылатын дәрі. Ол сондай-ақ кейбір тері қатерлі ісіктерін (көкжасушалы карцинома) алдын алу және басқа қатерлі ісіктерді емдеу үшін де қолданылады. Арлекин түріндегі иктиоз, көбінесе өлімге әкелетін тері ауруы, және ламеллярлық иктиозды емдеу үшін қолданылады. Бұл ретиноид, яғни А витаминімен байланысты, және организмде шағын мөлшерде табиғи түрде кездеседі. Оның изомері – третиноин де акнеге қарсы қолданылатын дәрі. Ең көп кездесетін қосымша әсерлері – еріндердің құрғауы (хейлит), құрғақ және жұқа тері, күнге күйіп кетуге бейімділік. Сирек кездесетін қосымша әсерлеріне бұлшықет аурулары мен сырқырау (миалгия) және бас аурулары жатады. Изотретиноин аналық жатырдағы әсерінен туа біткен кемістіктерге себеп болатыны белгілі, себебі молекула қалыпты эмбриондық дамуды бақылайтын табиғи А витаминінің туындысы – ретино қышқылына өте ұқсас. Сонымен қатар, ол психиатриялық қосымша әсерлермен де байланысты, ең көп кездесетіні – депрессия, бірақ сирек жағдайларда психоз және ерекше мінез-құлықтар да болуы мүмкін. Басқа сирек кездесетін қосымша әсерлеріне гиперстоз және ертерек эпифиздің жабылуы жатады, олардың тұрақты болуы мүмкін. Изотретиноин 1969 жылы патенттелген және 1982 жылы медициналық қолдануға бекітілген. 2021 жылы АҚШ-та бұл 1 миллионнан астам рецептпен ең көп тағайындалған 264-ші дәрі болды.

Медициналық қолданыстар

Изотретиноин негізінен тұрақты кисталық акнеге қолданылады. Изотретиноин жас жетпеген акнені емдеуге көрсетілмеген және 12 жасқа дейінгі балаларға қолдану ұсынылмайды. Бұған қоса, hidradenitis suppurativa және кейбір ауыр розацеа жағдайларында да белгілі бір тиімділік байқалады. Ол арлекин ихтиозын, ламеллярлық ихтиозды емдеуге көмектесу үшін де қолданылуы мүмкін, ал ксеродерма пигментозум жағдайларында кератозды жеңілдету үшін пайдаланылады. Изотретиноин өте сирек кездесетін fibrodysplasia ossificans progressiva ауруын емдеуде де қолданылған. Сонымен қатар, ол жүйке қанайналымының бір түрі – нейробластоманы емдеу үшін де қолданылады. Изотретиноинмен емдеу тәжірибелік қолданыста аналық бездің кеспесіне (жатыр мойнының кондиломалары) қарсы тиімді екені дәлелденді, бірақ бұл жағдайда оны сирек қолданады, себебі одан тиімді емдеулер бар. Изотретиноин жатыр мойнының рецидивті кондиломаталарының (RCA) емдеуінде тиімді және қауіпсіз жүйелік емдеудің баламасы болуы мүмкін. Көптеген елдерде бұл емдеу әзірге бекітілмеген және басқа емдеулер нәтиже бермеген жағдайда ғана қолданылады.

Тағайындау шектеулері

Изотретиноин тератогенді зат; аналық жатырда дәріге ұшыраған нәрестелерде туа біткен ақаулардың 20–35% шамасында қаупі бар, ал перинатальды кезеңде изотретиноинге ұшыраған балалардың 30–60% нейрокогнитивтік жетіспеушілік белгілерін көрсетуі мүмкін. Осы қауіптің салдарынан, жүкті болу мүмкіндігі бар (немесе жүкті) әйелдерге изотретиноин тағайындау қатаң бақылауда жүзеге асырылады және көптеген мамандар жүктілікті тоқтатуға кеңес береді, себебі қауіп 20–60% құрайды. Дәріні жазып берушілер, фармацевттер және препаратты тағайындалған барлық адамдар сайтта тіркеліп, ақпарат енгізуі тиіс. Бала туу мүмкіндігі бар әйелдер изотретиноинпен емделу кезеңінде, емді бастамас бұрын бір ай және емнен кейін бір ай бойына бір мезгілде екі тиімді контрацепция тәсілін қолдануға міндетті. Сонымен қатар, олар 30 күн арасымен екі рет жүктілік тестісінен өтуі керек және әрбір рецепт жазылған алдында теріс нәтиже көрсетуі тиіс. Көптеген елдерде изотретиноинді тек дерматологтар немесе мамандандырылған дәрігерлер ғана тағайындай алады; кейбір елдерде жалпы практика дәрігерлері мен отбасылық дәрігерлердің шектеулі рецептілеріне де рұқсат етіледі. Ұлыбритания мен Австралияда изотретиноинді тек дерматолог немесе оның қадағалауымен ғана тағайындауға болады. Ауыр кистоздық безеулердің қысқа мерзім ішінде қанағаттандырылмаған із қалдыруы мүмкін болғандықтан, оның дереу қолжетімділігіне қойылған шектеулер даулы мәселе болып табылады. Жаңа Зеландияда изотретиноинді кез келген дәрігер тағайындаса болады, бірақ субсидия тек кәсіби тіркелген жалпы практика дәрігері, дерматолог немесе медбике тағайындаған жағдайда ғана төленеді.

Терратогенділік

Изотретиноин – жүктілік кезінде немесе тіпті жүктілікке дайындалу кезеңінде әйелдер қабылдаған жағдайда туа біткен кемшіліктерді тудыруы мүмкін тератогендік зат. Бұл препараттың туғанда пайда болатын ең көп кездесетін кемшіліктері – есту және көру қабілетінің бұзылуы, құлақ күлтесінің жоқ болуы немесе қалыптаспауы, бет пішінінің бұрмалануы және мидың жұмысындағы аномалиялар. Изотретиноин FDA Жүктілік санаты X және ADEC Жүктілік санаты X-ке жатқызылады, жүктілік кезінде қолдануға қатаң қарсы көрсетіледі. АҚШ-та 1982 мен 2000 жылдар аралығында бұл препаратты қабылдап жүрген 2000-ға жуық әйел жүкті болған, олардың көпшілігі аборт немесе түсікпен аяқталған. Шамамен 160 бала туа біткен кемшіліктерімен дүниеге келген. FDA препаратты сатушы компаниялар үшін iPLEDGE бағдарламасын күшейткеннен кейін, 2011 жылы бала тудыруға қабілетті 129 544 әйелдің арасында 155 жүктілік (0,12%) тіркелді. Изотретиноин қабылдап жүрген адамдарға емделу кезеңінде және емді тоқтатқаннан кейін кем дегенде бір ай бойы қан тапсыруға рұқсат етілмейді, себебі препараттың тератогендік қасиеттері бар.

Психологиялық әсерлері

Сирек кездесетін психологиялық жағымсыз әсерлерге депрессия, бұрыннан бар депрессияның күшеюі, агрессивті мінез-құлық, тітіркеніштілік және алаңдаушылық жатады. Өте сирек кездесетін әсерлерге қалыптан тыс мінез-құлық, психоз, өзіне-өзі зиян келтіру ойлары, өзіне-өзі зиян келтіруге талпыну және өзін-өзі өлтіру жатады. 2017 жылдың 31 наурызына дейін Ұлыбританияның MHRA-ға хабарланған 5577 жағымсыз реакцияның ішінде көпшілігі (1207 немесе 22%) психиатриялық әсерлерге қатысты. Өзіне-өзі зиян келтіру ойлары туралы 85 хабарлама, 56 өзін-өзі өлтіру және 43 өзіне-өзі зиян келтіруге талпыну туралы мәлімет тіркелді. Изотретиноин қолдану мен психопатология арасындағы байланыс күмәнді болып келді. 1983 жылдан бастап, изотретиноин қолдану кезінде немесе одан кейін көңіл-күйдің өзгеруі, әсіресе депрессия пайда болуын көрсететін жекелеген жағдайлар туралы хабарлар пайда болды. Одан бері препараттың депрессияға, психозға, өзіне-өзі зиян келтіру ойларына және басқа да психологиялық әсерлерге тигізетін әсерін зерттеу үшін бірнеше зерттеу жүргізілді. Бұл препарат өзіне-өзі зиян келтіруге талпынудың алғашқы ондығына кіреді. АҚШ-та 2005 жылдан бері изотретиноин қаптамасында өзіне-өзі зиян келтіру, депрессия және психоз туралы ескертулер бар. 2012 жылы жүзеге асырылған жүйелі шолуда изотретиноин, депрессия және өзіне-өзі зиян келтіруге қатысты барлық ғылыми мақалалар, сондай-ақ препараттардың топтық әсері, дозаға реакциясы және биологиялық негіздемесі қарастырылды. Шолу нәтижесінде, зерттелген әдебиет изотретиноин қабылдау мен депрессияның және осал топтардағы өзіне-өзі зиян келтірудің байланысын көрсететіндігі анықталды. Осы жүйелі шолудан кейін, 2014 жылы австралиялық дерматологтар мен психиатрлар тобы изотретиноинді қауіпсіз тағайындау бойынша ұсыныстар жиынтығын жасады. Дегенмен, изотретиноин қолдану мен психикалық аурулардың себептік байланысы әлі де даулы. Изотретиноин сияқты ретиноидтар ретиноид рецепторларының бұзылуы салдарынан шизофрения туындауы мүмкін деген пікір бар. Бұл тұжырымды қуаттайтын үш дәлел бар: дофамин D2 рецепторының транскрипциялық белсенділігі – серотонин және глутамат рецепторларымен қатар – ретино қышқылымен реттеледі.

Rare psychological side effects may include depression, worsening of pre existing depression, aggressive tendencies, irritable mood and anxiety. Very rare effects include abnormal behaviour, psychosis, suicidal ideation, suicide attempts and suicide. In a total of 5577 adverse reactions reported to the UK's MHRA up to 31 March 2017, the plurality (1207, or 22%) concerned psychiatric effects. There were 85 reports of suicidal ideation, 56 of suicide and 43 of suicide attempts. The association between isotretinoin use and psychopathology has been controversial. Beginning in 1983, isolated case reports emerged suggesting mood change, particularly depression, occurring during or soon after isotretinoin use. A number of studies have been conducted since then of the drug's effect on depression, psychosis, suicidal thoughts and other psychological effects. and is also within the top 10 for suicide attempts. A black box warning for suicide, depression and psychosis has been present on isotretinoin's packaging in the United States since 2005. In 2012, a systematic review covering all articles in the literature related to isotretinoin, depression and suicide, as well as articles related to class effect, dose response, and biologic plausibility found that the literature reviewed was consistent with an association of isotretinoin administration and depression and with suicide in a subgroup of vulnerable individuals. Following this systematic review, in a 2014 review a group of Australian dermatologists and psychiatrists collaborated on a set of recommendations for safe prescribing of isotretinoin. However, whether isotretinoin use is causally associated with mental illness remains controversial. It has been suggested that dysregulation of retinoid receptors by retinoids such as isotretinoin may cause schizophrenia. The evidence for this is threefold: transcriptional activation of the dopamine D2 receptor – in addition to serotonin and glutamate receptors – is regulated by retinoic acid;

Мүшелік- қаңқалық

Изотретиноин бұлшық-скелет жүйесіне бірнеше әсер етеді. Миалгия (бұлшықет ауыруы) және артралгия (буын ауыруы) жиі кездесетін қосымша әсерлер болып табылады. Басқа да проблемалардың қатарында эпифиздің мерзімінен бұрын жабылуы және шеміршектер мен байланыстырғыш тіндердің кальцификациясы бар. Сонымен қатар, адамдарда тітіркенішті ішек синдромы (ТІС) дамуы және бұрыннан бар ТІС-тің күшеюі туралы хабарлар келіп түскен.

Көздер

Изотретиноин және басқа ретиноидтар көздерге әсер ететіні жақсы белгілі. Құрғақ көз синдромы емдеу кезінде өте жиі кездеседі және бұл изотретиноиннің мейбомиялық бездерге апоптоздық әсерінен туындайды. Кейбір адамдар контактты линзаларды қабылдауға төзбеушілікке шалдығады.

Әрекет ету механизмі

Изотретиноиннің нақты әсер ету механизмі белгісіз, бірақ бірнеше зерттеулер изотретиноиннің ағзаның әртүрлі жасушаларында апоптозды (бағдарламалық жасуша өлімі) тудыратындығын көрсетті. Жасуша өлімі мейбомиялық бездерде, гипоталамус жасушаларында, гиппокамп жасушаларында және акне ауруын емдеу үшін маңызды болып табылатын майлы без жасушаларында пайда болуы мүмкін. Изотретиноин ретино қышқылы рецепторларына (RAR) және ретиноидтық X рецепторларына (RXR) төмен аффинитетті, бірақ RAR және RXR ядролық рецепторларының агонисттері ретінде әрекет ететін метаболиттерге клеткаішілік түрленуі мүмкін. Препарат май бездерінің көлемін және май шығаруды азайтады. Изотретиноин – акнедегі төрт негізгі патогендік процестерге әсер ететін жалғыз препарат, бұл оны баламалы емдеу әдістерінен (мысалы, антибиотиктерден) ерекшелейді және ауыр, түйіндік акне жағдайларында оның тиімділігін түсіндіреді. Изотретиноиннің май өндірісіне әсері уақытша болуы мүмкін.

Изотретиноин теломераза және hTERT ферменттерін төмендетіп, «жасушалық өлмеушілік пен ісік пайда болуын» тежейді деп болжанады. 2007 жылғы зерттеуде изотретиноиннің майдағы MMP 9 металлопротеазасының (гелатиназаның) әсерін тежейтіні дәлелденді, бірақ бұл TIMP1 және TIMP2 (металлопротеазалардың тіндік ингибиторлары) әсеріне әсер етпейді. Металлопротеазалардың акне патогенезінде маңызды рөл атқаратыны белгілі.

ҚНЖ қызметі

Депрессияға қатысты жағдайлардың мүмкін биологиялық негізі – маңдай бөлігінің орбитофронталды қабығындағы (ОФК) метаболизмнің төмендеуі. Изотретиноиннің ОЖС әсеріне сезімтал адамдар депрессия сияқты басқа да психиатриялық қосымша әсерлерге ұшырауы мүмкін. Изотретиноин дофаминергиялық нейротрансмиссияға дофамин рецепторларының құрылымын бұзып, дофаминергиялық белсенділікті төмендету арқылы әсер етуі мүмкін. Изотретиноиннің тиімділігі жоғары майлы тағамдардан кейін қабылдағанда, тамақсыз қабылдағанға қарағанда екі есеге артады. Изотретиноиннің А витаминімен молекулалық байланысы болғандықтан, оны А витамині қосымшаларымен бірге қабылдауға болмайды, себебі шамадан тыс мөлшерде қабылдау токсикалық болуы мүмкін. Accutane сонымен қатар акнеге қарсы қолданылатын басқа да препараттар тобы – тетрациклинмен, микродозалық ("мини таблеткалар") прогестерон препараттарымен, норетистерон/этинилэстрадиолмен ("OrthoNovum 7/7/7"), Сент-Джонс шөпімен, фенитоинмен және жүйелік кортикостероидтармен жағымсыз әсерлеседі. Изотретиноин негізінен (99,9%) плазма ақуыздарына, көбінесе альбуминге байланысады. Ауызға қабылдағаннан кейін адам плазмасында изотретиноиннің үш метаболиті анықталады: 4-оксоизотретиноин, ретиноид қышқылы (третиноин) және 4-оксоретиноин қышқылы (4-оксотретиноин). Изотретиноин сондай-ақ 4-оксоизотретиноинге қайтымсыз тотығады, ол геометриялық изомері 4-оксотретиноинды құрайды. 80 мг сұйық изотретиноин суспензиясын ауызға қабылдағаннан кейін, қандағы 14C белсенділігі 90 сағаттық жартылай ыдырау мерзімімен төмендейді. 1979 жылы цистикалық және конглобат акнемен ауырған он төрт науқастың емделуіне қатысты препараттың тиімділігі туралы мақала жарияланды, олардың он үшi аурудың толық жоғалуын бастан өткерді. Кездесуге бірнеше күн бұрын бұл жаңалықтар бұқаралық ақпарат құралдарында кеңінен талқыланды. Комитет отырысында дерматологтар мен Roche компаниясы препаратты нарықта қалдыруды, бірақ білім беру жұмыстарын күшейтуді ұсынды; педиатрлар мен Ауруларды бақылау және алдын алу орталығы (CDC) препаратты нарықтан шығаруды талап етті. Комитет препаратты тағайындауға рұқсат етілген дәрігерлерді шектеуді және оны тағайындамас бұрын екінші пікір алуды ұсынды. FDA, заң бойынша препаратты кімнің тағайындауға құқығы бар екенін шектеуге өкілеттігі жоқ деп санай отырып, препаратты нарықта қалдырды, бірақ бұрын-соңды болмаған шаралар қабылдады: Roche-ден ескертулерді одан да айқын және графикалық етуді, дәрігерлерге препаратты тағайындаған кезде қолданылатын хабардар келісім нысандарын ұсынуды және шаралар жүкті әйелдердің препаратқа ұшырауын азайтатынын тексеру үшін зерттеулер жүргізуді талап етті. Roche бұл шараларды жүзеге асырды және препаратты тағайындаған әйелдерге контрацепциялық кеңес беру және жүктілікті тексеру үшін төлем жасауды ұсынды; бағдарлама "Жүктілікті алдын алу бағдарламасы" деп аталды. 2000 жылы жарияланған CDC есебінде "Жүктілікті алдын алу бағдарламасының" проблемалары көрсетілді және рецепттердің көбеюіне себеп – таңбадан тыс қолданылу болғаны анықталды. Бұл Roche-ті бағдарламаны қайта қарауға, оны "Бағдарланған жүктілікті алдын алу бағдарламасы" деп атауға және екі жүктілік тестісін, екі түрлі контрацепцияны және дәрігерлерге рецепттерді тікелей фармацевттерге беруді талап етуге итермеледі; сондай-ақ қосымша білім беру материалдарын ұсыну және жүктілікті тексеруді тегін ұсыну. FDA 2000 жылдың соңында жүкті әйелдердің препаратқа ұшырауына жол бермеу жолдарын талқылаған тағы бір кеңесшілер жиналысын өткізді. Дерматологтар препараттың айқын тиімділігі, акненің психологиялық әсері туралы куәлік берді және препаратты тағайындау үшін автономияны талап етті; басқалары препаратты алып тастауды немесе әлдеқайда қатаң шаралар қабылдауды ұсынды. 2001 жылы FDA Accutane-ге байланысты тератогенділікті басқару жүйесі (SMART) деп аталатын жаңа реттеу схемасын жариялады, ол Roche-ден дәрігерлерге белгіленген оқу материалдарын ұсынуды, ал дәрігерлер Roche-ке оқу материалдарын қарағанын растайтын хатқа қол қойып қайтаруды талап етті. Содан кейін Roche дәрігерлерге желімшелер жіберді, оларды дәрігерлер теріс жүктілік тестісін растағаннан кейін адамдарға беретін рецепттерге жабыстыруы керек еді; рецепттер 30 күнге ғана жазылуы мүмкін және жаңартылмауы керек, сондықтан әрбір рецепт үшін жаңа жүктілік тестісі қажет болды. 2002 жылдың ақпан айында Roche компаниясының изотретиноинға берген патенттерінің мерзімі бітті, қазіргі кезде көптеген компаниялар препараттың арзан жалпылама түрлерін сатуда. 2009 жылдың 29 маусымында изотретиноиннің бастапқы жасаушысы және дистрибьюторы Roche Pharmaceuticals компаниясы АҚШ-тағы Accutane брендінің өндірісі мен таралуын тоқтатты, себебі компанияның нарықтағы үлесінің төмендігіне (5% төмен) және жеке зиянға келтіру туралы сот процестерін қорғаудың жоғары құнына байланысты. Roche USA Accutane-ді қорғауды жалғастыруда және 1982 жылы енгізілгеннен бері 13 миллионнан астам адамды емдегенін мәлімдейді. F. Hoffmann La Roche Ltd. АҚШ-тан тыс жерлерде Roaccutane өндірісі мен таралуын жалғастыра беретіні көрінеді. Басқалармен қатар, актер Джеймс Маршалл Accutane-ге байланысты ауруға шалдыққандықтан ішек жолын алып тастауға тура келгені үшін Roche компаниясына сот шағымданып, бірақ қазылар Джеймс Маршаллдың бұрыннан бар ішек ауруы болғанын анықтады. АҚШ-та қабынулы ішек ауруына қатысты бірнеше сот процестері өтті, олардың көпшілігі изотретиноин өндірушілеріне қарсы миллиондаған долларлық сот шешімдерімен аяқталды.

A possible biological basis for the case reports of depression involves decreased metabolism in the orbitofrontal cortex (OFC) of the frontal lobe. It is suggested that people sensitive to isotretinoin induced CNS effects may also be susceptible to other psychiatric side effects such as depression. Isotretinoin may affect dopaminergic neurotransmission by disrupting the structure of dopamine receptors and decreasing dopaminergic activity. The efficacy of isotretinoin doubles when taken after a high fat meal compared to when taken without food. Due to isotretinoin's molecular relationship to vitamin A, it should not be taken with vitamin A supplements due to the danger of toxicity through cumulative overdosing. Accutane also negatively interacts with tetracycline, another class of acne drug, and with micro dosed ('mini pill') progesterone preparations, norethisterone/ethinylestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), St. John's Wort, phenytoin, and systemic corticosteroids. Isotretinoin is primarily (99.9%) bound to plasma proteins, mostly albumin. Three metabolites of isotretinoin are detectable in human plasma after oral administration: 4 oxo isotretinoin, retinoid acid (tretinoin), and 4 oxo retinoic acid (4 oxo tretinoin). Isotretinoin also oxidizes, irreversibly, to 4 oxo isotretinoin—which forms its geometric isomer 4 oxo tretinoin. After an orally administered, 80 mg dose of liquid suspension 14C isotretinoin, 14C activity in blood declines with a half life of 90 hours. In 1979, an article was published reporting the drug's effectiveness as a treatment of cystic and conglobate acne on fourteen patients, thirteen of which experienced complete clearing of their disease. a few days before the meeting, leading to a storm of media attention. In the committee meeting, dermatologists and Roche each argued to keep the drug on the market but to increase education efforts; pediatricians and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) argued to withdraw the drug from the market. The committee recommended restricting physicians who could prescribe the drug and requiring a second opinion before it could be prescribed. The FDA, believing it did not have authority under the law to restrict who had the right to prescribe the drug, kept the drug on the market but took further unprecedented measures: it required Roche to make warnings yet more visible and graphic, provide doctors with informed consent forms to be used when prescribing the drug, and to conduct follow up studies to test whether the measures were reducing exposure of pregnant women to the drug. Roche implemented those measures, and offered to pay for contraception counseling and pregnancy testing for women prescribed the drug; the program was called the "Pregnancy Prevention Program". A CDC report published in 2000, showed problems with the Pregnancy Prevention Program and showed that the increase in prescriptions was from off label use, and prompted Roche to revamp its program, renaming it the "Targeted Pregnancy Prevention Program" and adding label changes like requirements for two pregnancy tests, two kinds of contraception, and for doctors to provide pharmacists with prescriptions directly; providing additional educational materials, and providing free pregnancy tests. The FDA had another advisory meeting in late 2000 that again debated how to prevent pregnant women from being exposed to the drug; dermatologists testified about the remarkable efficacy of the drug, the psychological impact of acne, and demanded autonomy to prescribe the drug; others argued that the drug be withdrawn or much stricter measures be taken. In 2001 the FDA announced a new regulatory scheme called SMART (the System to Manage Accutane Related Teratogenicity) that required Roche to provide defined training materials to doctors, and for doctors to sign and return a letter to Roche acknowledging that they had reviewed the training materials, for Roche to then send stickers to doctors, which doctors would have to place on prescriptions they give people after they have confirmed a negative pregnancy test; prescriptions could only be written for 30 days and could not be renewed, thus requiring a new pregnancy test for each prescription. In February 2002, Roche's patents for isotretinoin expired, and there are now many other companies selling cheaper generic versions of the drug. On 29 June 2009, Roche Pharmaceuticals, the original creator and distributor of isotretinoin, officially discontinued both the manufacture and distribution of their Accutane brand in the United States due to what the company described as business reasons related to low market share (below 5%), coupled with the high cost of defending personal injury lawsuits brought by some people who took the drug. Roche USA continues to defend Accutane and claims to have treated over 13million people since its introduction in 1982. F. Hoffmann La Roche Ltd. apparently will continue to manufacture and distribute Roaccutane outside of the United States. Among others, actor James Marshall sued Roche over allegedly Accutane related disease that resulted in removal of his colon. The jury, however, decided that James Marshall had a pre existing bowel disease. Several trials over inflammatory bowel disease claims have been held in the United States, with many of them resulting in multimillion dollar judgments against the makers of isotretinoin.

Брендтер

2017 жылға қарай, изотретиноин әлем бойынша көптеген саудалық атаулармен сатылды: A Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnesteem, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Locatret, Mayesta, Medinac, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME және Zoretanin. Эритромицин/изотретиноин комбинациялық дәрісі антибиотик эритромицин мен изотретиноинды біріктіреді және Isotrex Eritromicina, Isotrexin және Munderm саудалық атауларымен сатылды.