Mineralocorticoid receptor

Кіріспе

Алдостерон минералокортикоидтық гормонының әсерін медиациялайтын ядролық рецептор Алдостерон минералокортикоидтық рецептор (немесе MR, MLR, MCR), сондай-ақ альдостерон рецепторы немесе ядролық рецепторлар 3 топтық 3 суботбасы, 2 мүшесі (NR3C2) деп аталады, ол адамдарда 4q31.1 31.2 хромосомасында орналасқан NR3C2 генінің кодымен кодталған белок. МР - минералокортикоидтар мен глюкокортикоидтарға бірдей аффинитеті бар рецептор. Ол ядролық рецепторлар отбасына жатады, онда лиганд жасушаларға таралады, рецептормен өзара әрекеттеседі және ядродағы белгілі бір ген экспрессиясына әсер ететін сигнал трандукциясына әкеледі. Кейбір тіндер мен органдарда минералокортикоидтарға глюкокортикоидтарға қарағанда селективті жауап беру, минералокортикоидтарға жауап беретін жасушалар Corticosteroid 11 beta dehydrogenase изозим 2- ні экспресс ететініне байланысты пайда болады, бұл фермент минералокортикоидтарға қарағанда глюкокортикоидтарды селективті түрде тез инактивациялайды.

Функция

МР көптеген тіндерде, мысалы бүйрек, көк өріс, жүрек, орталық жүйке жүйесі (гиппокамп), қоңыр майлы тін және тер бездерінде экспрессияланады. Эпителийлік тіндерде оның белсенділігі иондық және су тасымалдарын реттейтін ақуыздарды экспрессиялауға әкеледі (негізінен эпителийлік натрий арнасы немесе ENaC, Na+/ K+ сорғысы, сарысу және глюкокортикоидтар индукциялаған киназа немесе SGK1) нәтижесінде натрий қайта сіңіріледі, нәтижесінде клеткадан тыс көлемнің артуы, қан қысымының жоғарылауы және калийдің денедегі тұздың қалыпты концентрациясын сақтау үшін шығарылуы. Рецепторды альдостерон және оның прекурсоры дезоксикортикостерон сияқты минералокортикоидтар, сондай-ақ кортизол сияқты глюкокортикоидтар белсендіреді. Интактты жануарларда минералокортикоид рецепторы глюкокортикоидтардан кортикостероид 11 бета дегидрогеназа изозим 2 (яғни а. 11β гидроксистероид дегидрогеназа 2; 11β HSD2), кортизолды белсенді емес кортизонға айналдырады. Минералокортикоид рецепторларының белсенділігі оның лиганды альдостеронмен байланысуы нәтижесінде оның жасуша ядросына транслокациялануы, гомодимеризациялануы және кейбір гендердің промоторларында болатын гормондық жауап элементтеріне байланысуы. Бұл транскрипциялық механизмнің күрделі рекрут болуына және белсенді гендердің ДНК тізбектерінің мРНК-ға транскрипциясына әкеледі. NR3C2 геніндегі (S810L) активтеуші мутация минералокортикоид рецепторларының конститутивті белсенділігін тудырады, бұл жүктілік кезінде асқынған ерте басталған ауыр гипертензияға әкеледі. S810L мутациясын ұстап тұрған отбасылар арасында мутацияны ұстап жүрген 3 адам 50 жасқа толмаған кезде созылмалы жүрек жетіспеушілігінен қайтыс болды. Қосымша зерттеулер МР- нің осы белсендірілген нұсқасының дәстүрлі түрде антагонисттер, мысалы прогестерон сияқты эндогенді гормондар мен спиронолактон және эплерон сияқты диуретиктер сияқты лигандтарға оң жауап бере алатынын көрсетті. МР синтетикалық антагонисттері: стероидтық қосылыстар спиронолактоны, канренон, эплеренон және дроспиренон, сондай-ақ стероидтық емес қосылыстар аппараренон, есаксеренон және финеренон.

MR is expressed in many tissues, such as the kidney, colon, heart, central nervous system (hippocampus), brown adipose tissue and sweat glands. In epithelial tissues, its activation leads to the expression of proteins regulating ionic and water transports (mainly the epithelial sodium channel or ENaC, Na+/K+ pump, serum and glucocorticoid induced kinase or SGK1) resulting in the reabsorption of sodium, and as a consequence an increase in extracellular volume, increase in blood pressure, and an excretion of potassium to maintain a normal salt concentration in the body. The receptor is activated by mineralocorticoids such as aldosterone and its precursor deoxycorticosterone as well as glucocorticoids like cortisol. In intact animals, the mineralocorticoid receptor is "protected" from glucocorticoids by co localization of an enzyme, corticosteroid 11 beta dehydrogenase isozyme 2 (a. k. a. 11β hydroxysteroid dehydrogenase 2; 11β HSD2), that converts cortisol to inactive cortisone. Activation of the mineralocorticoid receptor, upon the binding of its ligand aldosterone, results in its translocation to the cell nucleus, homodimerization and binding to hormone response elements present in the promoter of some genes. This results in the complex recruitment of the transcriptional machinery and the transcription into mRNA of the DNA sequence of the activated genes. An activating mutation in the NR3C2 gene (S810L) results in constitutive activity of the mineralocorticoid receptor, leading to severe early onset hypertension that is exacerbated by pregnancy. In a family known to harbor the S810L mutation, 3 individuals carrying the mutation died of chronic heart failure before age 50. Additional studies have shown that this activated version of MR can positively respond to ligands that are traditionally antagonists, such as endogenous hormones like progesterone, and the diuretic drugs spironolactone and eplerenone. Synthetic antagonists of the MR include the steroidal compounds spironolactone, canrenone, eplerenone, and drospirenone and the nonsteroidal compounds apararenone, esaxerenone, and finerenone.