Mineralocorticoid receptor

Введение

Ядерный рецептор, который опосредует действие минералокортикоидного гормона Альдостерон Минералокортикоидный рецептор (или MR, MLR, MCR), также известный как альдостероновый рецептор или ядерный рецептор подсемейства 3, группы C, член 2, (NR3C2) - это белок, который у людей кодируется геном NR3C2, расположенным на хромосоме 4q31.1 31.2. МР - это рецептор с одинаковой аффинностью к минералокортикоидам и глюкокортикоидам. Он относится к семейству ядерных рецепторов, где лиганд диффузирует в клетки, взаимодействует с рецептором и в результате передает сигнал, влияющий на специфическую экспрессию генов в ядре. Селективная реакция некоторых тканей и органов на минералокортикоиды выше, чем на глюкокортикоиды, происходит потому, что клетки, реагирующие на минералокортикоиды, экспрессируют изозим 2 кортикостероидной бета-дегидрогеназы, фермент, который избирательно инактивирует глюкокортикоиды легче, чем минералокортикоиды.

Функция

МР экспрессируется во многих тканях, таких как почки, толстая кишка, сердце, центральная нервная система (гиппокамп), коричневая жировая ткань и потовые железы. В эпителиальных тканях его активация приводит к экспрессии белков, регулирующих ионный и водный транспорт (в основном эпителиальный натриевый канал или ENaC, насос Na+/ K+, сыворотка и индукционная глюкокортикоидной киназа или SGK1), что приводит к реабсорбции натрия и, как следствие, к увеличению внеклеточного объема, увеличению артериального давления и выведению калия для поддержания нормальной концентрации соли в организме. Рецептор активируется минералокортикоидами, такими как альдостерон и его предшественник дезоксикортикостерон, а также глюкокортикоидами, такими как кортизол. У неповрежденных животных минералокортикоидный рецептор "защищен" от глюкокортикоидов колокализацией фермента, кортикостероида 11 бета-дегидрогеназы изоинзима 2 (также известного как а. 11β гидроксистероидная дегидрогеназа 2; 11β HSD2), которая преобразует кортизол в неактивный кортизон. Активация минералокортикоидного рецептора при связывании его лиганда альдостерона приводит к его транслокации в ядро клетки, гомодимеризации и связыванию с элементами гормонального ответа, присутствующими в промоторе некоторых генов. Это приводит к комплексному набору транскрипционного механизма и транскрипции в мРНК последовательности ДНК активированных генов. Активирующая мутация в гене NR3C2 (S810L) приводит к конститутивной активности минералокортикоидного рецептора, что приводит к тяжелой ранней гипертонии, которая усугубляется беременностью. В семье, в которой была обнаружена мутация S810L, 3 человека, переносящих эту мутацию, умерли от хронической сердечной недостаточности до 50 лет. Дополнительные исследования показали, что эта активированная версия МР может положительно реагировать на лиганды, которые традиционно являются антагонистами, такие как эндогенные гормоны, такие как прогестерон, и мочегонные препараты спиронолактон и эплерон. Синтетические антагонисты МР включают стероидные соединения спиронолактон, канренон, эплеренон и дроспиренон, а также нестероидные соединения апараренон, эсэксеренон и финеренон.

MR is expressed in many tissues, such as the kidney, colon, heart, central nervous system (hippocampus), brown adipose tissue and sweat glands. In epithelial tissues, its activation leads to the expression of proteins regulating ionic and water transports (mainly the epithelial sodium channel or ENaC, Na+/K+ pump, serum and glucocorticoid induced kinase or SGK1) resulting in the reabsorption of sodium, and as a consequence an increase in extracellular volume, increase in blood pressure, and an excretion of potassium to maintain a normal salt concentration in the body. The receptor is activated by mineralocorticoids such as aldosterone and its precursor deoxycorticosterone as well as glucocorticoids like cortisol. In intact animals, the mineralocorticoid receptor is "protected" from glucocorticoids by co localization of an enzyme, corticosteroid 11 beta dehydrogenase isozyme 2 (a. k. a. 11β hydroxysteroid dehydrogenase 2; 11β HSD2), that converts cortisol to inactive cortisone. Activation of the mineralocorticoid receptor, upon the binding of its ligand aldosterone, results in its translocation to the cell nucleus, homodimerization and binding to hormone response elements present in the promoter of some genes. This results in the complex recruitment of the transcriptional machinery and the transcription into mRNA of the DNA sequence of the activated genes. An activating mutation in the NR3C2 gene (S810L) results in constitutive activity of the mineralocorticoid receptor, leading to severe early onset hypertension that is exacerbated by pregnancy. In a family known to harbor the S810L mutation, 3 individuals carrying the mutation died of chronic heart failure before age 50. Additional studies have shown that this activated version of MR can positively respond to ligands that are traditionally antagonists, such as endogenous hormones like progesterone, and the diuretic drugs spironolactone and eplerenone. Synthetic antagonists of the MR include the steroidal compounds spironolactone, canrenone, eplerenone, and drospirenone and the nonsteroidal compounds apararenone, esaxerenone, and finerenone.