Цитозин арабинозиді: Химиялық құрамы, қолданылуы және жанама әсерлері
Cytarabine
Цитозин арабинозид (Cytarabine) – AML, ALL, CML және лимфоманы емдеуге қолданылатын химиотерапиялық дәрі. Әсері, жағымсыз әсерлері мен қолданылуы туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс (химиотерапиялық препарат)
Chemical compound (chemotherapy medication)
Цитарабин, сондай-ақ цитозин арабинозиді (ара С) деп те аталады, бұл жіті миелоидты лейкозды (АМЛ), жіті лимфоциттік лейкозды (АЛЛ), созылмалы миелогенді лейкозды (СМЛ) және Ходжкин емес лимфоманы емдеу үшін қолданылатын химиотерапиялық препарат. Көбінесе байқалатын жанама әсерлерге сүйек миының басылуы, құсу, диарея, бауыр проблемалары, бөртпе, ауызда жара пайда болу және қан кету жатады. Ол ДНК полимеразаның жұмысын тоқтату арқылы әрекет етеді. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті медицина тізіміне енген.
Cytarabine, also known as cytosine arabinoside (ara C), is a chemotherapy medication used to treat acute myeloid leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic myelogenous leukemia (CML), and non Hodgkin's lymphoma. Common side effects include bone marrow suppression, vomiting, diarrhea, liver problems, rash, ulcer formation in the mouth, and bleeding. It works by blocking the function of DNA polymerase. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.
Медициналық қолданыстар
Цитарабин негізінен жіті миелоидты лейкемияны, жіті лимфоциттік лейкемияны (ЖЛЛ) және лимфомаларды емдеуде қолданылады, онда ол индукциялық химиотерапияның тірегі болып табылады. Цитарабин сонымен қатар вирусқа қарсы белсенділікке ие және жалпыланған герпес вирусы инфекциясын емдеу үшін қолданылған. Дегенмен, цитарабин осы жағдайда жеткілікті түрде таңдамалы емес және сүйек миының басуына және басқа да ауыр жағынқы әсерлерге себеп болады. Сондықтан, токсикалық қасиеттеріне байланысты ara C адамдарда тиімді вирусқа қарсы зат емес. Цитарабин сондай-ақ жүйке жүйесін зерттеуде глиальды жасушалардың көбеюін бақылау үшін қолданылады, олардың саны нейрондарға маңызды әсер етеді.
Cytarabine is mainly used in the treatment of acute myeloid leukaemia, acute lymphocytic leukaemia (ALL) and in lymphomas, where it is the backbone of induction chemotherapy. Cytarabine also possesses antiviral activity, and it has been used for the treatment of generalised herpesvirus infection. However, cytarabine is not very selective in this setting and causes bone marrow suppression and other severe side effects. Therefore, ara C is not a useful antiviral agent in humans because of its toxic profile. Cytarabine is also used in the study of the nervous system to control the proliferation of glial cells in cultures, the amount of glial cells having an important impact on neurons.
Жанама әсерлер
Цитарабиннің ерекше токсикалық әсерлерінің бірі – жоғары дозада қолданған кезде мишақша токсикалық әсері, ол атаксияға алып келуі мүмкін. Цитарабин гранулоцитопенияны және организмнің қорғаныс қабілетінің басқа да бұзылуларын тудыруы мүмкін, бұл инфекцияға, ал тромбоцитопения қан кетуге әкелуі мүмкін. Токсикалық әсерлері: панкреатит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, асқазан-ішек жолының бұзылуы, стоматит, конъюнктивит, пневмонит, қызба, дерматит және табан-алақан эритродистезиясы. Сирек жағдайларда, жоғары дозада немесе жиі интратекальді Ara-C енгізуден кейін миелопатия туралы хабарламалар келіп түскен. Жоғары дозада қолданылатын цитарабин ми мен мишақшаның жұмысын бұзуы, көзге токсикалық әсер, өкпе токсикалық әсері, асқазан-ішек жолының ауыр жаралары және шеттік нейропатияны (сирек) тудыруы мүмкін. Жағымсыз әсерлерді болдырмау және терапиялық тиімділікті арттыру үшін осы препараттардың әртүрлі туындылары (аминоқышқылдар, пептидтер, май қышқылдары және фосфаттар) және әртүрлі жеткізу жүйелері зерттелген.
One of the unique toxicities of cytarabine is cerebellar toxicity when given in high doses, which may lead to ataxia. Cytarabine may cause granulocytopenia and other impaired body defenses, which may lead to infection, and thrombocytopenia, which may lead to hemorrhage. Toxicity: pancreatitis, leukopenia, thrombocytopenia, anemia, GI disturbances, stomatitis, conjunctivitis, pneumonitis, fever, and dermatitis, palmar plantar erythrodysesthesia. Rarely, myelopathy has been reported after high dose or frequent intrathecal Ara C administration. When used in protocols designated as high dose, cytarabine can cause cerebral and cerebellar dysfunction, ocular toxicity, pulmonary toxicity, severe GI ulceration and peripheral neuropathy (rare). To prevent the side effects and improve the therapeutic efficiency, various derivatives of these drugs (including amino acid, peptide, fatty acid and phosphates) have been evaluated, as well as different delivery systems.
Әрекет ету механизмі
Цитозин арабинозиді цитозин негізін арабиноза қантымен біріктіреді. Ол 1β-арабинофуранозилцитозин химиялық атауы бар антиметаболикалық агент. Кейбір губкалар, мұнда бастапқыда ұқсас қосылыстар табылған, химиялық қорғаныс үшін арабинозид қанттарын пайдаланады. Цитозин арабинозиді адамның дезоксицитозиніне жеткілікті түрде ұқсас, сондықтан ол адам ДНК-сына енгізіле алады, бірақ клетканы өлтіретіндей ерекшеленеді. Цитозин арабинозиді ДНК синтезіне кедергі келтіреді. Оның әрекет ету механизмі цитозин арабинозидінің цитозин арабинозиді трифосфатына жылдам түрленуіне байланысты, ол жасуша циклы S фазасында (ДНК синтезі) тоқтаған кезде ДНК-ны зақымдайды. Сондықтан митоз үшін ДНК репликациясын қажет ететін, тез бөлінетін жасушалар көбірек зардап шегеді. Цитозин арабинозиді сонымен қатар ДНК және РНК полимеразаларын, сондай-ақ ДНК синтезі үшін қажетті нуклеотид редуктаза ферменттерін тежейді. Цитарабин – нуклеозидтердің қант компонентін өзгертетін қатерлі ісікке қарсы дәрілердің алғашқысы. Басқа қатерлі ісікке қарсы дәрілер негізді өзгертеді. Цитарабин көбінесе үздіксіз веналық инфузия арқылы беріледі, одан кейін екі фазалы жою процесі жүреді – бастапқыда жылдам клиренс жылдамдығы, содан кейін аналогтың баяу жылдамдығы. Цитарабин жасушаға негізінен hENT 1 арқылы тасымалданады. Содан кейін дезоксицитидинкиназамен монофосфорилирленеді, соңында цитарабин 5'-трифосфаты пайда болады, ол ДНК синтезі кезінде ДНК-ға енгізілетін белсенді метаболит болып табылады. Резистенттіліктің бірнеше механизмдері сипатталған. Цитарабин сарысуда цитидин деаминазамен белсенді емес урацил туындысына жылдам деаминацияланады. Цитарабин 5'-монофосфаты дезоксицитидилат деаминазамен деаминацияланады, нәтижесінде белсенді емес 5'-монофосфатты уридин аналогы пайда болады. Цитарабин 5'-трифосфаты SAMHD1 үшін субстрат болып табылады. Бұдан әрі, SAMHD1 цитарабиннің пациенттердегі тиімділігін шектейтіні көрсетілген. Вирустық қарсы препарат ретінде цитарабин 5'-трифосфаты вирустың ДНК синтезін тежеу арқылы әрекет етеді. Цитарабин тіндік культурада жасушаларда герпес вирусы мен вакциния вирусының көбеюін тежей алады. Алайда, цитарабинмен емдеу тек егешқұйрық моделінде герпес вирусы инфекциясына ғана тиімді болды. Егешқұйрықтарда Ara CTP (цитарабин 5'-трифосфаты) жағдайға байланысты қорқынышты есте сақтауды нығайтуды емес, есте сақтау консолидациясын тежейді. Есте сақтау консолидациясының бұзылуының себебі Ara CTP-ның ДНК-ның гомолог емес ұштарын қосылу жолын тежеуі деп болжанады. Цитарабин алғаш рет 1959 жылы Берклидегі Калифорния университетінде Ричард Уолвик, Уолден Робертс және Чарльз Деккер синтездеген. Ол 1969 жылдың маусымында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасымен бекітілді және бастапқыда АҚШ-та Upjohn компаниясы Cytosar U тауарлық атауымен сатылды.
Cytosine arabinoside combines a cytosine base with an arabinose sugar. It is an antimetabolic agent with the chemical name of 1β arabinofuranosylcytosine. Certain sponges, where similar compounds were originally found, use arabinoside sugars for chemical defense. Cytosine arabinoside is similar enough to human deoxycytosine to be incorporated into human DNA, but different enough that it kills the cell. Cytosine arabinoside interferes with the synthesis of DNA. Its mode of action is due to its rapid conversion into cytosine arabinoside triphosphate, which damages DNA when the cell cycle holds in the S phase (synthesis of DNA). Rapidly dividing cells, which require DNA replication for mitosis, are therefore most affected. Cytosine arabinoside also inhibits both DNA and RNA polymerases and nucleotide reductase enzymes needed for DNA synthesis. Cytarabine is the first of a series of cancer drugs that altered the sugar component of nucleosides. Other cancer drugs modify the base. Cytarabine is often given by continuous intravenous infusion, which follows a biphasic elimination – initial fast clearance rate followed by a slower rate of the analog. Cytarabine is transported into the cell primarily by hENT 1. It is then monophosphorylated by deoxycytidine kinase and eventually cytarabine 5´ triphosphate, which is the active metabolite being incorporated into DNA during DNA synthesis. Several mechanisms of resistance have been reported. Cytarabine is rapidly deaminated by cytidine deaminase in the serum into the inactive uracil derivative. Cytarabine 5´ monophosphate is deaminated by deoxycytidylate deaminase, leading to the inactive uridine 5´ monophosphate analog. Cytarabine 5´ triphosphate is a substrate for SAMHD1. Furthermore, SAMHD1 has been shown to limit the efficacy of cytarabine efficacy in patients. When used as an antiviral, cytarabine 5´ triphosphate functions by inhibiting viral DNA synthesis. Cytarabine is able to inhibit herpesvirus and vaccinia virus replication in cells during tissue culture. However, cytarabine treatment was only effective for herpesvirus infection in a murine model. In mice, Ara CTP (cytarabine 5' triphosphate) blocks memory consolidation, but not short term memory, of a context fear conditioning event. The blockage of memory consolidation was proposed to be due to the inhibition by Ara CTP of the DNA non homologous end joining pathway. Cytarabine was first synthesized in 1959 by Richard Walwick, Walden Roberts, and Charles Dekker at the University of California, Berkeley. It was approved by the United States Food and Drug Administration in June 1969, and was initially marketed in the US by Upjohn under the brand name Cytosar U.