Кіріспе

Патогендердің дәрілерге төзімділігі Патогендердің дәрілердің әсеріне төзімділігі. Дәріге төзімділік – бұл микробқа қарсы немесе қатерлі ісіктерге қарсы препараттар сияқты дәрінің ауруды немесе жағдайды емдеудегі тиімділігінің төмендеуі. Бұл термин патогендердің немесе қатерлі ісіктердің «дамыған» төзімділігіне қатысты қолданылады, яғни төзімділік эволюциялық жолмен пайда болған. Микробқа қарсы және қатерлі ісіктерге қарсы төзімділік клиникалық емдеуге кедергі келтіріп, зерттеулерді ынталандырады. Егер организм бірнеше препаратқа төзімді болса, ол көп дәріге төзімді деп есептеледі. Антибиотиктерге төзімділіктің дамуы, ең алдымен, дәрілердің бактериялық молекулаларға (көбінесе ақуыздарға) ғана бағытталғандығынан туындайды. Дәрінің өте нақты мақсаты болғандықтан, осы молекулалардағы кез келген мутация оның жойғыш әсеріне кедергі келтіріп немесе күшін жойып, антибиотиктерге төзімділікке әкеледі. Сонымен қатар, мал шаруашылығында антибиотиктердің қолданылуына байланысты алаңдаушылық артып келеді, олардың көлемі Еуропалық Одақта адамдарға тағайындалатын антибиотиктерден үш есе көп – бұл аса төзімді бактериялардың пайда болуына себеп болады. Бактериялар антибиотиктердің нысанасы болып табылатын ферментті өзгерту арқылы ғана емес, сонымен қатар антибиотиктің өзін өзгертіп, оны бейтараптандыру үшін ферменттерді пайдалана алады. Нысананы өзгертетін патогендерге Staphylococcus aureus, ванкомицинге төзімді энтерококк және макролидтерге төзімді стрептококк жатса, антибиотикті өзгертетін микробтарға Pseudomonas aeruginosa және аминогликозидтерге төзімді Acinetobacter baumannii жатады. Қорытындылай келе, үкіметтер мен фармацевтикалық өнеркәсіп тарапынан біртұтас күш-жігердің болмауы, микроорганизмдердің жаңа дәрілерді әзірлеуден асып түсетін қарсылықты дамыту қабілетімен байланысты, қазіргі қолданыстағы тиімді, ұзақ мерзімді антимикробтық терапияны әзірлеу стратегиялары сәтсіздікке ұшырауы мүмкін. Баламалы стратегияларсыз, патогенді микроорганизмдердің дәріге төзімділігін дамытуы 21-ші ғасырда адамзатқа қатысты ең маңызды денсаулық сақтау қауіптерінің бірі болуы мүмкін. Антибиотиктерге төзімділіктің ықтималдығын азайту үшін пробиотиктер, пребиотиктер, диеталық талшықтар, ферменттер, органикалық қышқылдар, фитогендер сияқты баламалы көздердің пайдасы зор.

Түрлері

Дәрі-дәрмектерге, уыттарға немесе химиялық заттарға төзімділік эволюцияның нәтижесі болып табылады және ол кез келген тірі организмге тигізетін қысымға жауап ретінде пайда болады. Жеке организмдердің қолданылатын дәріге сезімталдығы әртүрлі, ал кейбіреулерінің жоғары тіршілік күші дәрілік емдеуден аман қалуға мүмкіндік береді. Дәріге төзімділік қасиеттері соңынан туған ұрпаққа мұра болып өтеді, нәтижесінде дәріге төзімдірек популяция қалыптасады. Егер қолданылатын дәрі жыныстық көбеюді, жасушаның бөлінуін немесе бүкіл мақсатты популяцияда горизонтальды гендер алмасуын тоқтатып қоймаса, дәріге төзімділік сөзсіз пайда болады. Мұны қатерлі ісіктерде байқауға болады, онда кейбір жасушалар химиотерапияда қолданылатын дәрілерге төзімділік қасиетін дамытады. Химиотерапия ісік маңындағы фибробластардың WNT16B ақуызын көп мөлшерде өндіруіне себеп болады. Бұл ақуыз дәріге төзімді қатерлі жасушалардың өсуін ынталандырады. МикроРНК-лар да қатерлі жасушаларда дәріге төзімділіктің пайда болуына әсер ететіні көрсетілді және оны терапиялық мақсаттарда қолдануға болады. 2012 жылы безгек Оңтүстік-Шығыс Азия және Сахара төменгі Африкасында қайтадан қауіпті болып табылады, ал Plasmodium falciparum-ның дәріге төзімді штаммдары денсаулық сақтау органдары үшін үлкен мәселе тудыруда. Жырық ауруы (Leprosy) да дapсонға (dapsone) қарсы төзімділікті арттырып көрсетуде. Бір жасушалы организмдер арасында төзімділіктің жылдам таралу процесі бар, ол горизонтальды гендер алмасу деп аталады, онда гендер тікелей алмасылады, әсіресе биофильм күйінде. Саңырауқұлақтар да осыған ұқсас жыныссыз әдіс қолданады, ол "парасексуалдық" деп аталады. Дәріге төзімді штаммдардың мысалдары бактериялар, вирустар, эндо және эктопаразиттер, өсімдіктер, саңырауқұлақтар, буынды аяқтылар, сүтқоректілер, құстар, балықтар және қосмекенділер сияқты микроорганизмдерде кездеседі. Тіс тазалау және ауызды шаю, антибиотиктер, дезинфекциялық және жуу құралдарын қолдану, шампуньдер мен сабындар, әсіресе антибактериялық сабындар, қолды жуу, бетке шашырату, дезодоранттар, күннен қорғау құралдары және кез келген косметикалық немесе денсаулық сақтау өнімдері, инсектицидтер және шомылу. Бұл препараттардағы химиялық заттар пайдалы организмдерге зиян келтіруден басқа, төзімділікті дамытуға бейім организмдерді мақсатты түрде немесе кездейсоқ түрде таңдап алуы мүмкін.

Метаболистік шығын

Биологиялық шығын – қандай да бір функцияны іске асыру үшін қажетті энергия алмасудың күшеюін өлшейтін көрсеткіш. Патогендерде, эндопаразиттерде және ісік жасушаларында дәріге төзімділік жоғары метаболистік құнмен байланысты. Вирустарда осыған баламалы "құн" геномдық күрделілік болып табылады. Метаболизмнің жоғары құны антибиотиктердің болмауы жағдайында төзімді патогендердің эволюциялық сәйкестігі сезімтал патогендерге қарағанда төмендейтінін білдіреді. Осы себепті дәріге қарсы тұруға бейімделу антибиотиктер жоқ ортада сирек кездеседі. Дегенмен, антибиотиктердің болуы тіршілік етудің артықшылығын қамтамасыз етеді, метаболизмнің жоғары құнын өтеуге мүмкіндік береді және төзімді штаммдардың көбеюіне жағдай жасайды.

Емдеу

Адамда ABCB1 гені MDR1 (p гликопротеинін) кодтайды, ол жасуша деңгейіндегі дәрілердің маңызды тасымалдаушысы болып табылады. Егер MDR1 артық экспрессияланса, дәріге қарсы тұру қабілеті күшейеді. Сондықтан ABCB1 деңгейін бақылауға болады. Бета-лактамалық бактериялық резистенттілікке қарсы бета-лактамалық антибиотиктерді бета-лактамазаларды тежейтін препараттармен, мысалы, клавулан қышқылымен бірге қолдануға болады, осылайша антибиотиктер бактериялармен бұрын жойылмай жұмыс істей алады. Зерттеушілер бактериялық эффлюкс шығаруларын тежейтін жаңа препараттардың қажеттігін анықтады, олар бета-лактамалар, хинолондар, хлорамфеникол және триметоприм сияқты бірнеше антибиотиктерге қарсы тұруға себеп болады, себебі бұл антибиотиктердің молекулаларын бактериялық жасушадан шығарып жібереді. Кейде антибиотиктердің әртүрлі кластарын синергиялық түрде қолдануға болады; яғни, олар бірлесіп, жеке антибиотикке төзімді бактериялармен тиімді күреседі. Резистентті бактерияларды фаг терапиясы арқылы да жоюға болады, онда белгілі бір бактериофагтар (бактерияларды өлтіретін вирустар) қолданылады.