Устойчивость патогенов к лекарственным препаратам

Введение

Устойчивость патогенов к лекарственным средствам
Устойчивость патогенов к воздействию лекарственных препаратов

Устойчивость к лекарственным средствам – это снижение эффективности лекарственного препарата, такого как антимикробный или противоопухолевый препарат, при лечении заболевания или состояния. Этот термин используется в контексте устойчивости, которую патогены или раковые клетки "приобрели", то есть устойчивость развилась в процессе эволюции. Устойчивость к противомикробным препаратам и противоопухолевым средствам представляет собой серьезную проблему для клинической практики и стимулирует научные исследования. Организм, устойчивый к более чем одному лекарственному препарату, считается мультирезистентным. Развитие устойчивости к антибиотикам, в частности, обусловлено тем, что препараты воздействуют только на специфические молекулы бактерий (в основном, на белки). Поскольку препарат обладает высокой специфичностью, любая мутация в этих молекулах может нарушить или нейтрализовать его разрушительное действие, приводя к устойчивости к антибиотикам. Кроме того, вызывает все большую обеспокоенность злоупотребление антибиотиками в животноводстве, объемы использования которых в Европейском Союзе в три раза превышают объемы, применяемые для лечения людей, что способствует развитию суперинфицированных бактерий. Бактерии способны не только изменять фермент, на который нацелены антибиотики, но и использовать ферменты для модификации самого антибиотика и, таким образом, нейтрализовать его. Примерами патогенов, изменяющих мишень, являются Staphylococcus aureus, энтерококки, устойчивые к ванкомицину, и Streptococcus, устойчивый к макролидам, а примерами микроорганизмов, модифицирующих антибиотики, являются Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, устойчивый к аминогликозидам. Вкратце, отсутствие согласованных усилий со стороны правительств и фармацевтической промышленности, в сочетании с присущей микробам способностью развивать устойчивость быстрее, чем разрабатываются новые препараты, указывает на то, что существующие стратегии разработки эффективных и долгосрочных антимикробных методов лечения обречены на неудачу. Без альтернативных подходов приобретение лекарственной устойчивости патогенными микроорганизмами может стать одной из наиболее серьезных угроз общественному здоровью, стоящих перед человечеством в XXI веке. К лучшим альтернативным средствам снижения риска развития устойчивости к антибиотикам относятся пробиотики, пребиотики, пищевые волокна, ферменты, органические кислоты и фитогены.

Drug resistance is the reduction in effectiveness of a medication such as an antimicrobial or an antineoplastic in treating a disease or condition. The term is used in the context of resistance that pathogens or cancers have "acquired", that is, resistance has evolved. Antimicrobial resistance and antineoplastic resistance challenge clinical care and drive research. When an organism is resistant to more than one drug, it is said to be multidrug resistant. The development of antibiotic resistance in particular stems from the drugs targeting only specific bacterial molecules (almost always proteins). Because the drug is so specific, any mutation in these molecules will interfere with or negate its destructive effect, resulting in antibiotic resistance. Furthermore, there is mounting concern over the abuse of antibiotics in the farming of livestock, which in the European Union alone accounts for three times the volume dispensed to humans – leading to development of super resistant bacteria. Bacteria are capable of not only altering the enzyme targeted by antibiotics, but also by the use of enzymes to modify the antibiotic itself and thus neutralize it. Examples of target altering pathogens are Staphylococcus aureus, vancomycin resistant enterococci and macrolide resistant Streptococcus, while examples of antibiotic modifying microbes are Pseudomonas aeruginosa and aminoglycoside resistant Acinetobacter baumannii. In short, the lack of concerted effort by governments and the pharmaceutical industry, together with the innate capacity of microbes to develop resistance at a rate that outpaces development of new drugs, suggests that existing strategies for developing viable, long term anti microbial therapies are ultimately doomed to failure. Without alternative strategies, the acquisition of drug resistance by pathogenic microorganisms looms as possibly one of the most significant public health threats facing humanity in the 21st century. Some of the best alternative sources to reduce the chance of antibiotic resistance are probiotics, prebiotics, dietary fibers, enzymes, organic acids, phytogenics.

Типы

Устойчивость к лекарственным препаратам, токсинам или химическим веществам является следствием эволюции и представляет собой ответ на давление, оказываемое на любой живой организм. Отдельные организмы различаются по своей чувствительности к используемому препарату, и некоторые, обладающие большей жизнеспособностью, могут выжить при лечении. Соответственно, признаки устойчивости к лекарственным препаратам наследуются последующим поколением, что приводит к формированию популяции, более устойчивой к препаратам. Если используемый препарат не делает невозможным половое размножение, деление клеток или горизонтальный перенос генов во всей целевой популяции, то устойчивость к препарату неизбежно возникнет. Это можно наблюдать в раковых опухолях, где некоторые клетки могут развивать устойчивость к препаратам, используемым в химиотерапии. Химиотерапия вызывает выработку большого количества белка WNT16B фибробластами, расположенными вблизи опухолей. Этот белок стимулирует рост раковых клеток, устойчивых к лекарственным препаратам. Также было показано, что микроРНК влияют на приобретенную лекарственную устойчивость в раковых клетках, и это можно использовать в терапевтических целях. Малярия в 2012 году вновь стала серьезной угрозой в Юго-Восточной Азии и Африке к югу от Сахары, а лекарственно-устойчивые штаммы Plasmodium falciparum создают огромные проблемы для органов здравоохранения. Проказа демонстрирует растущую устойчивость к дапсону. Среди одноклеточных организмов существует быстрый процесс распространения устойчивости, который называется горизонтальным переносом генов, при котором происходит прямой обмен генами, особенно в состоянии биопленки. Аналогичный асексуальный метод используется грибами и называется "парасексуальностью". Примеры лекарственно-устойчивых штаммов можно найти у микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы, паразитов – как эндо-, так и эктопаразитов, растений, грибов, членистоногих, млекопитающих, птиц, рептилий, рыб и земноводных. Это касается чистки зубов и полоскания рта, использования антибиотиков, дезинфицирующих и моющих средств, шампуней и мыла, особенно антибактериального, мытья рук, спреев для обработки поверхностей, применения дезодорантов, солнцезащитных средств и любых косметических или медицинских продуктов, инсектицидов и мазей. Химические вещества, содержащиеся в этих препаратах, помимо вреда для полезных организмов, могут намеренно или случайно воздействовать на организмы, способные развить устойчивость.

Drug, toxin, or chemical resistance is a consequence of evolution and is a response to pressures imposed on any living organism. Individual organisms vary in their sensitivity to the drug used and some with greater fitness may be capable of surviving drug treatment. Drug resistant traits are accordingly inherited by subsequent offspring, resulting in a population that is more drug resistant. Unless the drug used makes sexual reproduction or cell division or horizontal gene transfer impossible in the entire target population, resistance to the drug will inevitably follow. This can be seen in cancerous tumors where some cells may develop resistance to the drugs used in chemotherapy. Chemotherapy causes fibroblasts near tumors to produce large amounts of the protein WNT16B. This protein stimulates the growth of cancer cells which are drug resistant. MicroRNAs have also been shown to affect acquired drug resistance in cancer cells and this can be used for therapeutic purposes. Malaria in 2012 has become a resurgent threat in South East Asia and sub Saharan Africa, and drug resistant strains of Plasmodium falciparum are posing massive problems for health authorities. Leprosy has shown an increasing resistance to dapsone. A rapid process of sharing resistance exists among single celled organisms, and is termed horizontal gene transfer in which there is a direct exchange of genes, particularly in the biofilm state. A similar asexual method is used by fungi and is called "parasexuality". Examples of drug resistant strains are to be found in microorganisms such as bacteria and viruses, parasites both endo and ecto , plants, fungi, arthropods, mammals, birds, reptiles, fish, and amphibians. tooth brushing and mouthwashing, the use of antibiotics, disinfectants and detergents, shampoos, and soaps, particularly antibacterial soaps, hand washing, surface sprays, application of deodorants, sunblocks and any cosmetic or health care product, insecticides, and dips. The chemicals contained in these preparations, besides harming beneficial organisms, may intentionally or inadvertently target organisms that have the potential to develop resistance.

Затраты на метаболизм

Биологическая стоимость – это показатель повышенного энергетического метаболизма, необходимого для реализации функции. Устойчивость к лекарственным препаратам обходится дорого с точки зрения метаболизма у патогенных эндопаразитов и опухолевых клеток. У вирусов эквивалентом этой "стоимости" является сложность генома. Высокая метаболическая стоимость означает, что в отсутствие антибиотиков устойчивый патоген будет обладать сниженной эволюционной приспособленностью по сравнению с чувствительными патогенами. Это одна из причин, по которой адаптации к лекарственной устойчивости редко встречаются в средах, свободных от антибиотиков. Однако в присутствии антибиотиков преимущество в выживаемости компенсирует высокую метаболическую стоимость и позволяет резистентным штаммам размножаться.

Лечение

У человека ген ABCB1 кодирует MDR1 (p-гликопротеин), который является ключевым транспортером лекарственных средств на клеточном уровне. При повышенной экспрессии MDR1 увеличивается лекарственная устойчивость. Поэтому уровни ABCB1 можно контролировать. С бактериальной устойчивостью к бета-лактамам можно бороться, применяя бета-лактамные антибиотики в сочетании с препаратами, блокирующими бета-лактамазы, такими как клавулановая кислота, чтобы антибиотики могли действовать, не будучи разрушенными бактериями. Исследователи осознали необходимость разработки новых препаратов, ингибирующих бактериальные эффлюксные насосы, которые вызывают устойчивость к множеству антибиотиков, включая бета-лактамы, хинолоны, хлорамфеникол и триметоприм, путем выведения молекул этих антибиотиков из бактериальной клетки. В некоторых случаях комбинация антибиотиков различных классов может использоваться синергически, то есть они работают совместно для эффективной борьбы с бактериями, устойчивыми к одному из антибиотиков по отдельности. Уничтожение устойчивых бактерий также возможно с помощью фаговой терапии, при которой используется специфический бактериофаг (вирус, уничтожающий бактерии).