Метилфенидат: Қолданылуы, әсері және қауіпсіздігі

Кіріспе

Орталық жүйке жүйесін ынталандыратын зат

Ауызша: шамамен 30% (диапазоны: 11–52%)
| ақуызға байланысу = 10–33%
| метаболизм = Бауыр (80%), көбінесе CES1A1 арқылы
| метаболиттер =
| әсер етудің басталуы =
| жартылай шығарылу кезеңі = 2–3 сағат
| қайнау температурасы = 136
| қайнау туралы ескертулер = ); оны ауыз арқылы қабылдауға немесе теріге жағуға болады, және әртүрлі препараттардың әсер ету ұзақтығы әртүрлі, әдетте 2–4 сағат аралығында. КСРҰ үшін метилфенидаттың тиімділігі атомоксетинмен салыстыруға болады, бірақ амфетаминдерге қарағанда сәл төмен. Метилфенидаттың жиі кездесетін қосымша әсерлері: эйфория, көздің қарамағының кеңеюі, тахикардия, жүрек қағу, бас ауруы, ұйқысыздық, алаңдаушылық, гипергидроз, салмақ жоғалту, тәбеттің төмендеуі, ауыздың құрғауы, жүрек айну, және іш ауруы. Бұл фенетиламин және пиперидин кластарына жататын орталық жүйке жүйесін (ОЖЖ) ынталандыратын зат. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде қолжетімді. 2021 жылы АҚШ-та 15,2 миллионнан астам рецепт бойынша ең көп тағайындалған 43-ші дәрі болды.

Этимология

Метилфенидат сөзі – метил-2-фенил-2-(пиперидин-2-ил)ацетаты химиялық атауының біріктірілген түрі. "Риталин" атауы 1944 жылы осы препаратты алғаш синтездеген Леандро Паниццонның әйелі Маргарита "Рита" Паниццонның есімімен аталған. Рита метилфенидатты тұңғыш рет қабылдап, оның әсерін күйеуіне баяндаған.

Қолданылуы

Метилфенидат көбінесе АДҚС және нарколепсияны емдеу үшін қолданылады.

Көңіл- жігердің төмендігімен гиперактивтілік бұзылуы

Метилфенидат назар тапшылығы және гипербелсенділік синдромын (ADHD) емдеу үшін қолданылады. Дозасы өзгеріп отыруы мүмкін және әсеріне қарай түзетіледі, кейбір ұсынымдарда бастапқы емдеуде төмен доза қолдану ұсынылады. Метилфенидат бірден босатылатын және ұзартылған босатылу (XR) түрінде қол жетімді, бұл препараттың ұзақ әсерін қамтамасыз етеді. Метилфенидат алты жасқа дейінгі балаларға қолданылмайды. ADHD бойынша халықаралық консенсус мәлімдемесі жүйелі шолулардың, мета-талдаулардың және ірі ауқымды зерттеулердің нәтижелері нақты екенін көрсетеді: метилфенидат қауіпсіз және тиімді, сонымен қатар медицинаның барлық саласындағы ең тиімді препараттардың бірі болып табылады; ұзақ мерзімді емдеу семіздік, жазатайым жарақаттар, мидың жарақаттануы, есірткіге тәуелділік, темекі шегу, білім берудегі жетіспеушілік, сүйек сынулары, жұқпалы аурулар, депрессия, суицид, қылмыстық қызмет, жасөспірімдердің жүктілігі, көлік апаттары, күйік жарақаттары және жалпы өлім-жітімнің жоғары тәуекелдерін айтарлықтай азайтады немесе жояды. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) маңызды дәрі-дәрмектер тізіміне жауапты комитеті 2019 жылы метилфенидатты қосу туралы өтінішті, ал 2021 жылы 51 кәсіби медициналық ұйым қолдаған екінші өтінішті препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы нақтылықтың болмауына байланысты қабылдамады. Алайда, 2023 жылдың қарашасында ДДҰ Психикалық денсаулықты жақсарту бойынша іс-қимыл бағдарламасының психикалық, неврологиялық және психоактивтік заттарды қолдану бұзылыстарына арналған нұсқаулықтарында 6 жастан асқан және ADHD диагнозы қойылған балаларға метилфенидатты қарастыру қажеттігі туралы нақты ұсыныс жасалды, сонымен қатар «метилфенидатпен емдеу симптомдарды азайтуға елеулі әсер етеді» деп атап көрсетілді, басқа ДДҰ жарияланымдарымен қатар. Препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер медициналық реттеуші органдар (мысалы, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрілік заттар басқармасы және Еуропалық дәрілік заттар агенттігі), дәлелдерге негізделген ұлттық нұсқаулықтарды әзірлеушілер (мысалы, Ұлыбританияның Денсаулық сақтау және сақтандыру институты және Америкалық педиатрия академиясы) және осы нұсқаулықтарды бекіткен мемлекеттік органдар (мысалы, Австралияның Ұлттық денсаулық сақтау және медициналық зерттеулер кеңесі) тарапынан жан-жақты қарастырылды. Бұл кәсіби топтар ғылыми деректерге сүйене отырып, метилфенидат қауіпсіз және тиімді екенін және ADHD үшін бірінші қадамдағы ем ретінде қарастырылуы керек деген қорытындыға келді. Бұл басқа да мәселелерге байланысты ADHD диагнозын алған адамдарға да қатысты; сондай-ақ басқа жүйелі шолулар мен мета-талдауларда да көрсетілген.

Methylphenidate is used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. The dosage may vary and is titrated to effect, with some guidelines recommending initial treatment with a low dose. Methylphenidate is available in both immediate release and extended release (XR) formulations to provide a sustained release of the drug. Methylphenidate is not approved for children under six years of age. The International Consensus Statement on ADHD shows that the results from systematic reviews, meta analyses and large scale studies are clear: methylphenidate is safe and efficacious, but also among the most efficacious drugs in all of medicine; treatment in the long term significantly reduces or eliminates the elevated risks for obesity, accidental injuries, traumatic brain injury, substance abuse, cigarette smoking, educational underachievement, bone fractures, sexually transmitted infections, depression, suicide, criminal activity, teenage pregnancy, vehicle crashes, burn injuries and overall cause mortality. One committee from the World Health Organization (WHO) responsible for the World Health Organization Essential Medicines List rejected an application in 2019, and a second application endorsed by 51 professional medical groups in 2021, for methylphenidate's inclusion due to uncertainty about its efficacy and safety. However, in November 2023, the WHO Mental Health Gap Action Programme Guidelines for mental, neurological, and substance use disorders makes a clear recommendation that methylphenidate should be considered for children aged 6 years and older who have ADHD, noting specifically that, "methylphenidate treatment shows substantial effects on symptom reduction", in addition to other WHO publications. Safety and efficacy data have been reviewed extensively by medical regulators (e. g., the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency), the developers of evidence based national guidelines (e. g., the UK National Institute for Health and Care Excellence and the American Academy of Pediatrics), and government agencies who have endorsed these guidelines (e. g., the Australian National Health and Medical Research Council). These professional groups unanimously conclude, based on the scientific evidence, that methylphenidate is safe and effective and should be considered as a first line treatment for ADHD. This also applies to people who may be experiencing a different issue and are misdiagnosed with ADHD. ; as do other systematic reviews and meta analyses.

Нарколепсия

Нарколепсия – күндізгі шаршаңқылық пен бақылана алмайтын ұйқымен сипатталатын созылмалы ұйқы бұзылысы, көбінесе стимуляторлармен емделеді. Метилфенидат оянуды, қалыптылықты және еңбек өнімділігін арттыруда тиімді деп есептеледі. Метилфенидат көп ұйқылық тесті (MSLT) сияқты стандартталған тесттердегі ұйқылылық өлшемдерін жақсартады, бірақ еңбек өнімділігі сау адамдардың деңгейіне дейін жақсартылмайды.

Басқа медициналық мақсаттар

Метилфенидатты емдеуге жауап бермейтін екіполярлық және үлкен депрессиялық бұзылыстарды емдеу үшін мақұлданбаған қолдануға да тағайындауға болады. Ол сондай-ақ инсульт, қатерлі ісік және ВИЧ-жұқтырған науқастар сияқты әртүрлі топтардағы депрессияны жақсарта алады. Метилфенидаттың депрессияға тиімділігін көрсететін әлсіз дәлелдер бар, соның ішінде антидепрессанттармен бірге қолданғанда қосымша пайда табуға болады. Сақтандырылмайтын қатерлі ісігі бар науқастарда метилфенидатты опиоидтардың салдарынан туындаған ұйқышылдықты басуға, опиоидтардың ауырсық басу әсерін күшейтуге, депрессияны емдеуге және когнитивтік функцияларды жақсартуға пайдалануға болады. 2021 жылғы жүйелі шолу және мета-талдау гериатриялық депрессияға қатысты барлық зерттеулерде метилфенидатты қолданудың оң нәтижелерін көрсетті; шолу циталопраммен бірге қысқа мерзімді қолдануды ұсынды. 2018 жылғы шолу Альцгеймер ауруында байқалатын апатияны емдеу үшін оны қолдануды қолдайтын төмен сапалы дәлелдерді анықтады, сонымен қатар когниция және когнитивтік қабілеттерге шамалы пайдасы бар екенін көрсетті.

Орындауды жақсарту

Метилфенидаттың спорттық өнімділікті арттырушы, танымдық өнімділікті арттырушы, афродизиак және эйфориант ретінде тиімділігі зерттеулермен дәлелденген. Дегенмен, метилфенидатты осы мақсаттар үшін қолдану жолы (жоғары дозалар, басқаша беру жолдары, ұйқысыздық кезінде және т.б.) қаушатыр жағымсыз әсерлерге алып келуі мүмкін. Психостимуляторлардың танымдық әрекеті тек төмен дозаларда танымдық қабілетті күшейтумен байланысты, бұл префронталды қабықшада (PFC) катехоламин деңгейінің жоғарылауымен және норадреналин α2 және дофамин D1 рецепторларының белсенділігімен байланысты. Дозаға байланысты префронталды қабықшаға тәуелді процестердің осы айырмашылықтары норадренергиялық α2 және α1 рецепторларының әртүрлі қатысуымен байланысты көрінеді. Бұл мета-талдау нәтижелері жалпы алғанда, қалыпты, сау ересектерде танымдық күшейту әсерінің бар екенін растайды, сонымен қатар бұл әсерлердің шағын екенін көрсетеді. Амфетамин және метилфенидат сияқты стимуляторлар қиын және көңілсіз тапсырмаларды орындауда өнімділікті жақсарта алады. Метилфенидат және амфетамин сияқты психостимуляторлардың терапиялық (салыстырмалы түрде төмен) дозалары жұмыс жады тапсырмаларында өнімділікті жақсартады, нормативті жағдайда да, назар аудару тапшылығы бар синдромы (ADHD) бар адамдарда да. Қазіргі уақытта дофамин мен норадреналин, бірақ емес серотонин, стимуляторлардың жұмыс жадына жағымды әсерін тудырады деп есептеледі. Дозасы артық (салыстырмалы түрде жоғары) болғанда стимуляторлар жұмыс жадына кедеріл келтіруі және танымдық бақылауды бұзуы мүмкін. Стимуляторлар тек жұмыс жадының функциясына ғана емес, сонымен қатар жалпы ояну деңгейіне де әсер етеді және nucleus accumbens ішінде тапсырмалардың маңыздылығын арттырады. Осылайша, стимуляторлар дофамин мен норадреналин рецепторларын жанама түрде ынталандыру арқылы күш салуды қажет ететін, бірақ көңілсіз тапсырмаларды орындауды жақсартады және кейбір студенттер оларды оқу және емтиханға дайындалу үшін қолданады. Өзін-өзі баяндаған заңсыз стимуляторларды қолдану туралы зерттеулерге сүйенсек, студенттер стимуляторларды көңіл көтеру үшін емес, өнімділікті арттыру үшін пайдаланады. Метилфенидаттың терапиялық дозасынан жоғары дозасы жұмыс жады мен танымдық бақылауға кедеріл келтіруі мүмкін. Үлкен дозада метилфенидатты қолданудың салдары когнитивтік күшейтудің жоғалуымен ұқсас, сондай-ақ метилфенидаттың үлкен дозалары рабдомиолиз және гипертермия сияқты спорттық өнімділікті нашарлататын жағымсыз әсерлерді тудыруы мүмкін. Метилфенидаттың ұрықтың дамуына тигізетін әсерін анықтау үшін жеткілікті зерттеулер жүргізілмеген. 2018 жылы жасалған шолуда оның егеуқұйрықтар мен қояндарда тератогендік әсері жоқ екені және "адамдар үшін ірі тератогендік қауіптің жоқ екені" көрсетілді.

Methylphenidate's efficacy as an athletic performance enhancer, cognitive enhancer, aphrodisiac, and euphoriant is supported by research. However, the manner in which methylphenidate is used for these purposes (high dosages, alternate routes of administration, during sleep deprivation, etc.) can result in severe unintended side effects. efn|
The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses cognition enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. This differential modulation of PFC dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. efn|
The results of this meta analysis do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size. Stimulants such as amphetamine and methylphenidate can improve performance on difficult and boring tasks,efn|
Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD [It] is now believed that dopamine and norepinephrine, but not serotonin, produce the beneficial effects of stimulants on working memory. At abused (relatively high) doses, stimulants can interfere with working memory and cognitive control stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. and are used by some students as a study and test taking aid. Based upon studies of self reported illicit stimulant use, performance enhancing use rather than use as a recreational drug, is the primary reason that students use stimulants. Excessive doses of methylphenidate, above the therapeutic range, can interfere with working memory and cognitive control. Similar to the loss of cognitive enhancement when using large amounts, large doses of methylphenidate can induce side effects that impair athletic performance, such as rhabdomyolysis and hyperthermia. Not enough human studies have been conducted to conclusively demonstrate an effect of methylphenidate on fetal development. In 2018, a review concluded that it has not been teratogenic in rats and rabbits, and that it "is not a major human teratogen".

Жағымсыз әсерлер

Метилфенидатпен (стандартты және ұзақ әсерлі препараттарда) байланысты ең көп кездесетін жағымсыз әсерлер: тәбеттің жоғалуы, ауыздың құрғауы, мазасыздық/нервтелу, жүрек айну және ұйқысыздық. Асқазан-ішек трактының жағымсыз әсерлеріне іш ауруы және салмақ жоғалту жатады. Жүйке жүйесінің жағымсыз әсерлеріне акатизия (қозғыштық/тынышсыздық), тітіркену, дискинезия (тиктер), әлсіздік (ұйқылылық/шаршау) және бас айналу жатады. Жүрек-қантамыр жүйесінің жағымсыз әсерлеріне жүрек соғуының тез болуы, қан қысымының өзгеруі және жүрек соғуының жылдамдығының (әдетте жеңіл) ұлғаюы, сондай-ақ тахикардия (жүрек соғуының жылдамдығы) жатады. Көздерге әсер ететін жағымсыз әсерлерге оқушының кеңеюіне байланысты көрудің нашарлауы және көздің құрғауы, сирек жағдайларда диплопия және мидриаз жатады. Метилфенидат қабылдаған СДВГ-мен ауыратын темекі шегушілерде никотинге тәуелділік күшеюі мүмкін, және метилфенидатты қолдана бастағанға дейін темекі шегуден гөрі жиірек темекі шегеді, никотинге құштарлығы артады және күніне орташа есеппен 1,3 темекіге дейін шегуге дейін жетеді. Балаларда ұзақ емдеу кезінде бойдың кішігірім төмендеуі мүмкін екендігі туралы мәліметтер бар. Бұл көрсеткіш алғашқы үш жылда жылына немесе одан да аз болуы мүмкін, ал 10 жыл ішінде жалпы төмендеу шамалы болуы мүмкін. Тері арқылы қолданылатын метилфенидат қолданғанда кейде гиперсезімталдық (теріде бөртпе, қызылша және қызба) байқалады. Daytrana жалатырғышының теріге тигізетін әсері ауызға қабылданатын метилфенидатқа қарағанда әлдеқайда жоғары. Метилфенидат психозбен ауыратын адамдарда психозды күшейтеді және өте сирек жағдайларда жаңа психоздық белгілердің пайда болуымен байланысты. Биполярлық бұзылысы бар адамдарда мания немесе гипомания тудыру мүмкіндігіне байланысты оны ерекше сақтықпен қолдану керек. Өзіне зиян келтіру ойлары туралы сирек хабарлар келіп түседі, бірақ кейбір авторлар бұл арақатынастың дәлелденбегенін айтады. Приапизм – өте сирек кездесетін, бірақ қауіпті болуы мүмкін жағымсыз құбылыс. 2011 жылы АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы жүргізген зерттеулер балалар, жасөспірімдер және ересектерде метилфенидат немесе басқа СДВГ стимуляторларын қабылдау мен жүрек-қантамыр жүйесінің қауіпті жағдайлары (көзден өлім, жүрек тақырыбы және инсульт) арасында байланыс жоқ екенін көрсетті. Кейбір жағымсыз әсерлер метилфенидатты ұзақ қабылдау кезінде ғана пайда болуы мүмкін, сондықтан жағымсыз әсерлерді үнемі бақылау ұсынылады. 2018 жылғы Кохрейн шолуы метилфенидаттың жүрек аурулары, психоз және өлім сияқты қауіпті жағымсыз әсерлермен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетті. Дәлелдердің сенімділігі өте төмен деп бағаланды. "Біздің зерттеу нәтижелеріміз метилфенидаттың балаларда бірқатар қауіпті және көптеген қауіпсіз емес жағымсыз әсерлермен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді." "Емдеумен байланысты жағымсыз әсерлерге қатысты жүргізілген жүйелі клиникалық зерттеулердің шолуы ауыр жағымсыз әсерлердің көбеюін көрсетпеді, бірақ қатысушылардың көп бөлігі қауіпсіз емес жағымсыз әсерлерге ұшырады." Амфетамин, декстроамфетамин және метилфенидатты шамадан тыс мөлшерде қабылдауды емдеудің негізгі мақсаты – симпатомиметикалық синдромды тоқтату үшін бензодиазепиндерді тиімді пайдалану. Бензодиазепиндерге жауап бермейтін қозғыштық, сананың шатасуы және қозғалыс бұзылыстары жағдайында екінші қадам ретінде зипразидон немесе галоперидол сияқты антипсихотиктерді, дексмедетомидин сияқты орталық альфа-адренорецептор агонисттерін немесе пропофолды қолдануға болады. Тиісті күтім көрсетілген жағдайларда өлім-жітімге соқтыру сирек. Метилфенидатты артық дозалауды емдеу әдетте бензодиазепиндерді қолдануды қамтиды, ал антипсихотиктер, α адренорецептор агонисттері және пропофол екінші қадам ретінде қолданылады.

The most common side effects associated with methylphenidate (in standard and extended release formulations) are appetite loss, dry mouth, anxiety/nervousness, nausea, and insomnia. Gastrointestinal adverse effects may include abdominal pain and weight loss. Nervous system adverse effects may include akathisia (agitation/restlessness), irritability, dyskinesia (tics), lethargy (drowsiness/fatigue), and dizziness. Cardiac adverse effects may include palpitations, changes in blood pressure, and heart rate (typically mild), and tachycardia (rapid heart rate). Ophthalmologic adverse effects may include blurred vision caused by pupil dilatation and dry eyes, with less frequent reports of diplopia and mydriasis. Smokers with ADHD who take methylphenidate may increase their nicotine dependence, and smoke more often than before they began using methylphenidate, with increased nicotine cravings and an average increase of 1.3 cigarettes per day. There is some evidence of mild reductions in height with prolonged treatment in children. This has been estimated at or less per year during the first three years with a total decrease of over 10 years. Hypersensitivity (including skin rash, urticaria, and fever) is sometimes reported when using transdermal methylphenidate. The Daytrana patch has a much higher rate of skin reactions than oral methylphenidate. Methylphenidate can worsen psychosis in people who are psychotic, and in very rare cases it has been associated with the emergence of new psychotic symptoms. It should be used with extreme caution in people with bipolar disorder due to the potential induction of mania or hypomania. There have been very rare reports of suicidal ideation, but some authors claim that evidence does not support a link. Priapism is a very rare adverse event that can be potentially serious. U. S. Food and Drug Administration commissioned studies in 2011 indicate that in children, young adults, and adults, there is no association between serious adverse cardiovascular events (sudden death, heart attack, and stroke) and the medical use of methylphenidate or other ADHD stimulants. Because some adverse effects may only emerge during chronic use of methylphenidate, a constant watch for adverse effects is recommended. A 2018 Cochrane review found that methylphenidate might be associated with serious side effects such as heart problems, psychosis, and death. The certainty of the evidence was stated as very low. efn|
"Our findings suggest that methylphenidate may be associated with a number of serious adverse events as well as a large number of non serious adverse events in children" "Concerning adverse events associated with the treatment, our systematic review of randomised clinical trials (RCTs) demonstrated no increase in serious adverse events, but a high proportion of participants suffered a range of non serious adverse events. "efn|
The management of amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate overdose is largely supportive, with a focus on interruption of the sympathomimetic syndrome with judicious use of benzodiazepines. In cases where agitation, delirium, and movement disorders are unresponsive to benzodiazepines, second line therapies include antipsychotics such as ziprasidone or haloperidol, central alpha adrenoreceptor agonists such as dexmedetomidine, or propofol. However, fatalities are rare with appropriate care. Treatment of a methylphenidate overdose typically involves the administration of benzodiazepines, with antipsychotics, α adrenoceptor agonists and propofol serving as second line therapies.

Биомолекулалық механизмдер

Метилфенидаттың мидағы сыйақы жүйесіндегі фармакодинамикалық әсері (яғни дофаминнің қайта сіңуін тежеу) салдарынан эйфорияны тудыру мүмкіндігі бар. Терапевтік дозаларда, АДҚС стимуляторлары сыйақы жүйесін толыққанды белсендірмейді; осының нәтижесінде, АДҚС емдеу үшін қалыпты жағдайда тағайындалатын дозаларда қабылдағанда, метилфенидатты қолдану тәуелділікке әкелмейді.

Өзара әрекеттесулер

Метилфенидат К витаминінің антикоагулянттарының, кейбір құрысуға қарсы препараттардың және кейбір антидепрессанттардың (трициклді антидепрессанттар және селективті серотонинді кері қабылдау ингибиторларының) метаболизмін тежеуі мүмкін. Бірге қолдану дозаны түзетуді қажет етуі мүмкін, бұл плазмадағы препараттардың концентрациясын бақылау арқылы көмектесілуі мүмкін. Метилфенидат пен этанол бірге қабылдағанда, бауырда трансэстерификация арқылы этилфенидат деп аталатын метаболит түзіледі, бұл кокаин мен этанолдан кокаэтиленнің бауырда түзілуіне ұқсас. Этилфенидаттың төмен тиімділігі және оның аз түзілуі терапиялық дозаларда фармакологиялық профильге әсер етпейді, тіпті артық дозаланған жағдайларда да этилфенидаттың концентрациясы мардымсыз болып қалады. Метилфенидаттан бауырдың уыттануы өте сирек, бірақ шектеулі деректер β-адренергиялық агонисттерді метилфенидатпен бірге қабылдау бауырдың уыттану қаупін арттыруы мүмкін екенін көрсетеді.

Фармакокинетика

Метилфенидаттың биологиялық қолданылуы 11–52% құрайды, әсер ету ұзақтығы дереу босатылатын препараттар үшін (мысалы, Риталин) 2–4 сағат, ұзақ босатылатын препараттар үшін (мысалы, Риталин SR) 3–8 сағат, ал кеңейтілген босатылатын препараттар үшін (мысалы, Концерта) 8–12 сағатқа созылады. Метилфенидаттың жартылай ыдырау кезеңі жеке адамға байланысты 2–3 сағатты құрайды. Плазмадағы ең жоғары концентрация шамамен 2 сағаттан кейін жетеді. Метилфенидаттың плазма ақуыздарымен байланысуы төмен, 10–33% және таралу көлемі 2,65 л/кг. Кейбір зерттеушілердің мәлімдемесінше, майлы тамақтан кейін қабылдағанда Cmax көрсеткішіне әсері кейбір кеңейтілген босатылатын препараттарда әртүрлі болады. IR/ER және OROS препараттары Cmax деңгейінің төмендеуіне, ал сұйық негіздегі кеңейтілген босатылатын препараттар Cmax деңгейінің жоғарылауына себеп болады. Дегенмен, 2003 жылғы зерттеуде майлы тамақпен және аш қарынға қабылдағандағы ауыздық метилфенидат арасында ешқандай айырмашылық байқалмады. Метилфенидат бауырда CES1A1 ферменттері арқылы риталин қышқылына айналады. Декстрометилфенидат левометилфенидатқа қарағанда баяу метаболизденеді. Метаболизденген препараттың 97% зәрмен, ал 1–3% нәжіспен шығарылады. Препараттың 1%-дан аз бөлігі өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады. Метилфенидаттың молекуласында екі хиральдық орталық болғандықтан, төрт изомері болуы мүмкін. Бір жұп треоизомерлер және бір жұп эритроизомерлер ажыратылады, олардың ішінде негізінен d-треометилфенидат фармакологиялық қажетті әсерді көрсетеді. Эритродиастереомерлер прессорлы аминдер болып табылады, бұл қасиет треодиастереомерлерге тән емес. Препарат алғаш сатылғанда 4:1 қатынастағы эритро:трео диастереомерлер қоспасы ретінде ұсынылған, бірақ кейіннен тек трео диастереомерлерін қамтитын етіп қайта құрастырылды. "TMP" – эритродиастереомерлерді қамтамайтын, яғни (±) треометилфенидат болып табылатын трео өнімі. Треоизомерлер энергиялық тұрғыдан қолайлы болғандықтан, кез келген қажетсіз эритроизомерлерді эпимеризациялау оңай. Тек декстроротаторлық метилфенидатты қамтитын препарат кейде d TMP деп аталады, бірақ бұл атау сирек қолданылады және көбінесе декстрометилфенидат, d MPH немесе d треометилфенидат деп аталады. Энантиомерлік таза (2R,2'R) (+) треометилфенидат гидрохлоридін синтездеу туралы шолу жарияланған.

Methylphenidate taken by mouth has a bioavailability of 11–52% with a duration of action around 2–4 hours for instant release (i. e. Ritalin), 3–8 hours for sustained release (i. e. Ritalin SR), and 8–12 hours for extended release (i. e. Concerta). The half life of methylphenidate is 2–3 hours, depending on the individual. The peak plasma time is achieved at about 2 hours. Methylphenidate has a low plasma protein binding of 10–33% and a volume of distribution of 2.65 L/kg. The effects of a high fat meal on the observed Cmax differ between some extended release formulations, with combined IR/ER and OROS formulations showing reduced Cmax levels while liquid based extended release formulations showed increased Cmax levels when administered with a high fat meal, according to some researchers. A 2003 study, however, showed no difference between a high fat meal administration and a fasting administration of oral methylphenidate. Methylphenidate is metabolized into ritalinic acid by CES1A1 enzymes in the liver. Dextromethylphenidate is selectively metabolized at a slower rate than levomethylphenidate. 97% of the metabolised drug is excreted in the urine, and between 1 and 3% is excreted in the faeces. A small amount, less than 1%, of the drug is excreted in the urine in its unchanged form. Four isomers of methylphenidate are possible, since the molecule has two chiral centers. One pair of threo isomers and one pair of erythro are distinguished, from which primarily d threo methylphenidate exhibits the pharmacologically desired effects. The erythro diastereomers are pressor amines, a property not shared with the threo diastereomers. When the drug was first introduced it was sold as a 4:1 mixture of erythro:threo diastereomers, but it was later reformulated to contain only the threo diastereomers. "TMP" refers to a threo product that does not contain any erythro diastereomers, i. e. (±) threo methylphenidate. Since the threo isomers are energetically favored, it is easy to epimerize out any of the undesired erythro isomers. The drug that contains only dextrorotatory methylphenidate is sometimes called d TMP, although this name is only rarely used and it is much more commonly referred to as dexmethylphenidate, d MPH, or d threo methylphenidate. A review on the synthesis of enantiomerically pure (2R,2'R) (+) threo methylphenidate hydrochloride has been published.

Биологиялық сұйықтықтарды анықтау

Метилфенидат немесе оның негізгі метаболиті риталин қышқылының концентрациясы плазмада, сарысуда немесе толық қанда өлшенуі мүмкін, бұл препаратты емдеу курсынан өткендердің емге бағынуын бақылау, уыттану күдіктілерінің диагнозын растау немесе қайтысқа себеп болған артық дозалау жағдайында сот-медициналық сараптамаға көмектесу үшін жасалады.

Тарих

Метилфенидат алғаш рет 1944 жылы синтезделді және 1955 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға рұқсат етілді. Оны химик Леандро Паницзон синтездеп, CIBA (қазіргі Novartis) швейцариялық компаниясы сатты. Метилфенидаттың 1954 жылға дейін стимулятор екені хабарланбады. Бұл препарат 1957 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға енгізілді. Алғашқыда ол Centedrin тауарлық атауымен 80% (±) эритро және 20% (±) трео екі рацематтың қоспасы ретінде сатылды. Эритроизомер алынып тасталды, ал қазіргі метилфенидаттың құрамында тек треоизомер бар, ол d және l изомерлерінің 50:50 арақатынасында кездеседі. Кейіннен ол егде саягөгерлердегі есте сақтау қабілетінің нашарлауын емдеу үшін қолданылды. 1960 жылдардан бастап, американдық психиатр Чарльз Брэдлидің психостимуляторлық препараттарды қолдану жөніндегі алдыңғы зерттеулеріне сүйене отырып, ол АДҚС (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) синдромымен ауыратын балаларды емдеу үшін қолданыла бастады, бұл кезде "дұрыс емес балалар" деп аталған. Метилфенидаттың өндірісі мен рецепт бойынша тағайындалуы 1990 жылдары, әсіресе АҚШ-та, АДҚС диагнозы жақсы түсініліп, медициналық және психикалық денсаулық сақтап қалу салаларында кеңінен қабылдануымен бірге күрт өсті. 2000 жылы Alza Corporation метилфенидаттың ұзақ әсерлі түрі Concerta-ны сатуға АҚШ FDA-сынан рұқсат алды. 2013 жылы метилфенидаттың қолданылған дозасының саны 2012 жылмен салыстырғанда 66%-ға артқан деп есептелді. 2021 жылы ол АҚШ-та ең көп тағайындалған 43-ші дәрі болды, 15 миллионнан астам рецепт жазылды. Ол генериктік препарат ретінде қолжетімді. Метилфенидаттың тауарлық атаулары: Риталин (молекуланы ашқан ғалымның әйелі Ританың құрметіне), Рилатин (Бельгияда RIT фармацевтикалық компаниясымен коммерциялық атаулардың қайталануын болдырмау үшін), Концерта, Метилин, Пенид, Фенида, Прохипер және Трейда.

Тері жапсырмасы

Метилфенидат тері жапсырмасы АҚШ-та Daytrana тауарлық атауымен сатылады. Оны Noven Pharmaceuticals әзірлеген және шығарған, ал 2006 жылы АҚШ-та мақұлданған. Ауызбен қабылданатын метилфенидат бірінші өту метаболизміне түседі, осы арқылы левоизомер кеңінен метаболизденеді. Бұл бірінші өту метаболизмін айналып өту арқылы, трансдермаль қолдану кезінде ℓ-треометилфенидаттың салыстырмалы концентрациясы әлдеқайда жоғары болады (50–60%, дексметилфенидаттың шамамен 14–27%-ына қарағанда). Метилфенидаттың 39 нанограмм/мл ең жоғары қан концентрациясы дәрілік зат енгізілгеннен кейін 7,5–10,5 сағат аралығында анықталды. "8-кесте" бойынша бақыланатын зат. Мұндай препараттар таратылғанға дейін құлыпталатын сейфте сақталуы керек, ал рецептсіз иеленуі айыппұл мен бас бостандығынан айыруға соқтырады. Бақыланатын есірткілер мен заттар туралы заңның III кестесіне енгізілген және рецептсіз иелену заңсыз саналады, заңсыз иелену үш жылға дейін бас бостандығынан айыруға немесе (жауапсыздыққа айыптау арқылы) бір жылға дейінгі бас бостандығынан айыруға және/немесе екі мың долларға дейінгі айыппұл салуға әкеп соғады. Сауда мақсатында заңсыз иелену он жылға дейін бас бостандығынан айыруға немесе (жауапсыздыққа айыптау арқылы) он сегіз айға дейін бас бостандығынан айыруға жазаланады. "Наркотиктер" тізіміне кіретін 1-ші кестедегі заңсыз дәрілік зат, рецепт және тарату шарттары шектеулі, алғашқы емдеу және жылдық консультациялар үшін рецепт тек аурухана немесе қалалық маман (балаларға педиатр, ересектерге психиатр немесе невролог) бере алады. Қауіпті есірткілер туралы жарлықтың (134-тарау) 1-кестесі бойынша бақыланады. Метилфенидат Х кестедегі препарат болып табылады және 1945 жылғы "Дәрі-дәрмек және косметика ережесі" бойынша бақыланады. Ол тек дәрігердің рецептісі бойынша ғана таратылады. Заң бойынша, 2 грамм метилфенидат шағын мөлшерде, ал 50 грамм үлкен немесе коммерциялық мөлшерде саналады. Жаңа Зеландияда метилфенидат "B2 класты бақыланатын зат" болып табылады. Заңсыз иеленуге 6 айлық түрме жазасы, ал таратуға 14 жылдық түрме жазасы қарастырылған. I тізімдегі медициналық құндылығы жоқ бақыланатын психотроптық зат. Ресей Федерациясы Денсаулық сақтау министрлігінің Есірткілерді бақылау жөніндегі тұрақты комитеті метилфенидатты және оның туындыларын есірткі, психотроптық заттар мен олардың прекурсорларының ұлттық тізіміне енгізді, ал үкімет метилфенидатты кез келген мақсатта қолдануға 2014 жылғы 25 қазанда тыйым салды. II тізімдегі медициналық құндылығы бар бақыланатын зат. Рецептсіз иелену үшін үш жылға дейін бас бостандығынан айыру жазасы көзделген. Бақыланатын "B класы" заты. Рецептсіз иеленуге 5 жылға дейін немесе шектеусіз айыппұл салынады, немесе екеуі де; метилфенидатты таратуға 14 жылға дейін немесе шектеусіз айыппұл салынады, немесе екеуі де. II кестедегі бақыланатын зат ретінде жіктелген, медициналық құндылығы бар, бірақ теріс пайдалану қаупі жоғары заттар үшін қолданылатын белгілеу.

A methylphenidate skin patch is sold under the brand name Daytrana in the United States. It was developed and marketed by Noven Pharmaceuticals and approved in the US in 2006. Orally administered methylphenidate is subject to first pass metabolism, by which the levo isomer is extensively metabolized. By circumventing this first pass metabolism, the relative concentrations of ℓ threo methylphenidate are much higher with transdermal administration (50–60% of those of dexmethylphenidate instead of about 14–27%). A 39 nanograms/mL peak serum concentration of methylphenidate has been found to occur between 7.5–10.5 hours after administration. Country/TerritoryStatusNotes"Schedule 8" controlled substance. Such drugs must be kept in a lockable safe until dispensed and possession without prescription is punishable by fines and imprisonment. Schedule III of the Controlled Drugs and Substances Act and is illegal to possess without a prescription, with unlawful possession punishable by up to three years imprisonment, or (via summary conviction) by up to one year imprisonment and/or fines of up to two thousand dollars. Unlawful possession for the purpose of trafficking is punishable by up to ten years imprisonment, or (via summary conviction) by up to eighteen months imprisonment. Schedule 1 Illicit Drug under the Illicit Drugs Control Act 2004Covered by the "narcotics" schedule, prescription and distribution conditions are restricted, with hospital or city specialist only (pediatrician for children, psychiatrist or neurologist for adults) prescription for the initial treatment and yearly consultations. Controlled under the schedule 1 of the Dangerous Drugs Ordinance (cap. 134). Methylphenidate is a schedule X drug and is controlled by the Drugs and Cosmetics Rule, 1945. It is dispensed only by physician's prescription. Legally, 2 grams of methylphenidate is classified as a small quantity, and 50 grams as a large or commercial quantity. In New Zealand, methylphenidate is a 'class B2 controlled substance'. Unlawful possession is punishable by six month prison sentence and distribution by a 14 year sentence. List I controlled psychotropic substance without recognized medical value. The Constant Committee for Drug Control of the Russian Ministry of Health has put methylphenidate and its derivatives on the National List of Narcotics, Psychotropic Substances and Their Precursors, and the Government banned methylphenidate for any use on 25 October 2014. List II controlled substance with recognized medical value. Possession without a prescription is punishable by up to three years in prison. Controlled 'Class B' substance. Possession without prescription carries a sentence up to 5 years or an unlimited fine, or both; supplying methylphenidate is 14 years or an unlimited fine, or both. Classified as a Schedule II controlled substance, the designation used for substances that have a recognized medical value but present a high potential for misuse.

Дау

Метилфенидаттың АДҚС емдеуде қолданылуына қатысты пікір таластар тудырды. Балаларға АДҚС симптомдарын азайту үшін психостимуляторлық дәрі-дәрмектерді тағайындау кеңінен сынға ұшырады. Метилфенидаттың есірткіге жол ашатын препарат екендігі туралы пікір көптеген дереккөздермен жоққа шығарылды, олардың мәліметінше, препаратты теріс пайдалану көрсеткіші өте төмен және "балалық шақтағы стимуляциялық терапия ересек жаста есірткі және алкогольге тәуелділік қаупін арттырмайды". Бір зерттеуде АДҚС емдік препараттары темекі тарту қаупін арттырмайтыны, ал Риталин сияқты стимуляторлық емдер бұл қаупін азайтатыны анықталды. Балалық шақта метилфенидат сияқты стимуляторлармен емделген адамдар ересек жаста есірткіге тәуелділікке ұшырау ықтималдығы төмен. Метилфенидатты ең көп қолданатын елдердің бірі – Исландия, ондағы зерттеулер көрсеткендей, препарат инъекциялық есірткі қолданушылар арасында ең көп қолданылатын зат болып табылады. Зерттеуге 108 инъекциялық есірткі қолданушы қатысты, олардың 88%-ы соңғы 30 күн ішінде метилфенидат инъекциясын жасаған, ал 63%-ы үшін метилфенидат ең қажетті препарат болған. Метилфенидат арқылы АДҚС емдеуі заңдық шараларға, оның ішінде хабардар етуге қатысты кінәлау, жанама әсерлер туралы жеткіліксіз ақпарат беру, дұрыс емес диагноз қою және мектеп жүйелерінің дәрі-дәрмектерді мәжбүрлеп қолдануы сияқты істерге әкелді.

Зерттеу

Метилфенидат Альцгеймер ауруындағы әлеусіздікке ем ретінде тиімді болуы мүмкін.

Орналастыру терапиясы

Метилфенидат метаамфетаминге тәуелді және оған қатысты тәуелділікпен күресіп жүрген адамдарға ауыстыру терапиясы ретінде белгілі бір пайдасын көрсетті. Метилфенидат және амфетамин кокаинге тәуелділікті емдеу үшін химиялық алмастыру ретінде зерттелді. Кокаинге, психостимуляторларға тәуелділікке немесе психологиялық тәуелділікке қарсы емдеуде оның тиімділігі дәлелденбеді.