Метилфенидат: Фармакологические свойства и применение.

Введение

Стимулятор центральной нервной системы

При приеме внутрь: примерно 30% (диапазон: 11–52%)
| Связывание с белками = 10–33%
| Метаболизм = Печень (80%), преимущественно посредством CES1A1
| Метаболиты =
| Начало действия =
| Период полувыведения = 2–3 часа
| Температура кипения = 136
| Примечания к температуре кипения = ); может приниматься внутрь или наноситься на кожу, при этом различные лекарственные формы имеют разную продолжительность действия, обычно от 2 до 4 часов. При СДВГ эффективность метилфенидата сопоставима с атомоксетином, но несколько ниже, чем у амфетаминов. Распространенные нежелательные реакции при приеме метилфенидата включают: эйфорию, расширение зрачков, тахикардию, сердцебиение, головную боль, бессонницу, тревогу, гипергидроз, потерю веса, снижение аппетита, сухость во рту, тошноту и боль в животе. Это стимулятор центральной нервной системы (ЦНС) класса фенетиламинов и пиперидинов. Доступен в виде генерических лекарственных средств. В 2021 году он был 43-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 15,2 миллиона рецептов.

Этимология

Слово метилфенидат является портманто, образованным от химического названия – метил 2-фенил-2-(пиперидин-2-ил)ацетат. Название "Риталин" происходит от имени Маргариты "Риты" Панницон, жены Леандро Панницон, впервые синтезировавшего препарат в 1944 году. Рита была первым человеком, принявшим метилфенидат, и описала его воздействие своему мужу.

Применение

Метилфенидат чаще всего используется для лечения СДВГ и нарколепсии.

Слишком высокая концентрация внимания и гиперактивность

Метилфенидат используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Дозировка может варьироваться и подбирается индивидуально, в зависимости от эффекта, при этом некоторые рекомендации предлагают начинать лечение с низкой дозы. Метилфенидат доступен в формах с немедленным и пролонгированным высвобождением (XR), обеспечивающих поддерживаемый эффект препарата. Метилфенидат не одобрен для применения у детей младше шести лет. Международное консенсусное заявление по СДВГ показывает, что результаты систематических обзоров, метаанализов и масштабных исследований однозначны: метилфенидат безопасен и эффективен, и является одним из наиболее эффективных лекарственных средств в медицине; долгосрочное лечение значительно снижает или устраняет повышенные риски ожирения, случайных травм, черепно-мозговых повреждений, злоупотребления психоактивными веществами, курения, неуспеваемости в учебе, переломов костей, инфекций, передающихся половым путем, депрессии, суицида, преступной деятельности, подростковой беременности, дорожно-транспортных происшествий, ожогов и общей смертности. Комитет Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ответственный за Список основных лекарственных средств ВОЗ, отклонил заявку на включение метилфенидата в 2019 году, а также отклонил вторую заявку, поддержанную 51 профессиональной медицинской группой в 2021 году, из-за сомнений в его эффективности и безопасности. Однако в ноябре 2023 года Руководство по программе действий ВОЗ по сокращению разрыва в сфере психического здоровья для психических, неврологических и психоактивных расстройств содержит четкую рекомендацию о рассмотрении возможности применения метилфенидата у детей старше 6 лет с СДВГ, особо отмечая, что "лечение метилфенидатом оказывает существенное влияние на уменьшение симптомов", наряду с другими публикациями ВОЗ. Данные о безопасности и эффективности были всесторонне изучены регулирующими органами (например, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством лекарственных средств), разработчиками национальных клинических рекомендаций, основанных на доказательствах (например, Национальным институтом здравоохранения и качества обслуживания Великобритании и Американской академией педиатрии), а также государственными органами, одобрившими эти рекомендации (например, Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям). Все эти профессиональные группы единогласно пришли к выводу, основанному на научных данных, что метилфенидат безопасен и эффективен и должен рассматриваться в качестве терапии первой линии при СДВГ. Это также применимо к людям, у которых могут быть другие проблемы и которым ошибочно поставили диагноз СДВГ, как и другим систематическим обзорам и метаанализам.

Methylphenidate is used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. The dosage may vary and is titrated to effect, with some guidelines recommending initial treatment with a low dose. Methylphenidate is available in both immediate release and extended release (XR) formulations to provide a sustained release of the drug. Methylphenidate is not approved for children under six years of age. The International Consensus Statement on ADHD shows that the results from systematic reviews, meta analyses and large scale studies are clear: methylphenidate is safe and efficacious, but also among the most efficacious drugs in all of medicine; treatment in the long term significantly reduces or eliminates the elevated risks for obesity, accidental injuries, traumatic brain injury, substance abuse, cigarette smoking, educational underachievement, bone fractures, sexually transmitted infections, depression, suicide, criminal activity, teenage pregnancy, vehicle crashes, burn injuries and overall cause mortality. One committee from the World Health Organization (WHO) responsible for the World Health Organization Essential Medicines List rejected an application in 2019, and a second application endorsed by 51 professional medical groups in 2021, for methylphenidate's inclusion due to uncertainty about its efficacy and safety. However, in November 2023, the WHO Mental Health Gap Action Programme Guidelines for mental, neurological, and substance use disorders makes a clear recommendation that methylphenidate should be considered for children aged 6 years and older who have ADHD, noting specifically that, "methylphenidate treatment shows substantial effects on symptom reduction", in addition to other WHO publications. Safety and efficacy data have been reviewed extensively by medical regulators (e. g., the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency), the developers of evidence based national guidelines (e. g., the UK National Institute for Health and Care Excellence and the American Academy of Pediatrics), and government agencies who have endorsed these guidelines (e. g., the Australian National Health and Medical Research Council). These professional groups unanimously conclude, based on the scientific evidence, that methylphenidate is safe and effective and should be considered as a first line treatment for ADHD. This also applies to people who may be experiencing a different issue and are misdiagnosed with ADHD. ; as do other systematic reviews and meta analyses.

Нарколепсия

Нарколепсия – хроническое расстройство сна, характеризующееся подавляющей дневной сонливостью и неконтролируемыми приступами сна, в основном лечится стимуляторами. Метилфенидат считается эффективным средством для повышения бодрствования, внимательности и работоспособности. Метилфенидат улучшает показатели сонливости в стандартизированных тестах, таких как тест множественной латентности сна (MSLT), однако результаты не достигают уровня, сопоставимого с показателями здоровых людей.

Другие медицинские применения

Метилфенидат также может быть назначен для применения вне инструкции в случаях биполярного расстройства и большого депрессивного расстройства, резистентных к лечению. Он также может облегчать депрессию у различных групп пациентов, включая перенесших инсульт, больных раком и ВИЧ-инфицированных. Имеются слабые доказательства эффективности метилфенидата при депрессии, в том числе его дополнительного положительного эффекта в сочетании с антидепрессантами. У пациентов с терминальным раком метилфенидат может использоваться для нейтрализации опиоидной сонливости, усиления обезболивающего эффекта опиоидов, лечения депрессии и улучшения когнитивных функций. Систематический обзор и метаанализ 2021 года показали, что все исследования гериатрической депрессии продемонстрировали положительные результаты применения метилфенидата; в обзоре рекомендовалось краткосрочное использование в комбинации с циталопрамом. Обзор 2018 года выявил доказательства низкого качества, подтверждающие его применение для лечения апатии при болезни Альцгеймера, а также незначительное улучшение когнитивных способностей и когнитивной деятельности.

Повышение эффективности

Эффективность метилфенидата как средства для повышения спортивных результатов, когнитивного усилителя, афродизиака и эйфорианта подтверждена исследованиями. Однако, способ применения метилфенидата в этих целях (высокие дозы, альтернативные пути введения, при лишении сна и т.д.) может приводить к серьезным нежелательным побочным эффектам. Прокогнитивные эффекты психостимуляторов связаны только с низкими дозами; когнитивно-улучшающее действие психостимуляторов включает преимущественное повышение уровня катехоламинов в префронтальной коре (PFC) и последующую активацию α2-адренорецепторов норадреналина и D1-дофаминовых рецепторов. Эта дифференциальная модуляция процессов, зависящих от префронтальной коры, в зависимости от дозы, по-видимому, связана с различной вовлеченностью α2 и α1-адренорецепторов норадреналина. Результаты данного метаанализа подтверждают наличие когнитивно-улучшающего эффекта у здоровых взрослых в целом, при этом указывая на то, что эти эффекты умеренны. Стимуляторы, такие как амфетамин и метилфенидат, могут улучшить производительность при выполнении сложных и скучных задач. Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают выполнение задач на рабочую память как у здоровых людей, так и у людей с СДВГ. В настоящее время считается, что дофамин и норадреналин, а не серотонин, оказывают благотворное влияние стимуляторов на рабочую память. При злоупотреблении (относительно высоких) дозах стимуляторы могут нарушать работу рабочей памяти и когнитивный контроль. Стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но и на общий уровень возбуждения и, в области прилежащего ядра, повышают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении трудоемких, но утомительных задач посредством косвенной стимуляции дофаминовых и норадреналиновых рецепторов и используются некоторыми студентами в качестве средства для учебы и подготовки к экзаменам. Основываясь на исследованиях самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, повышение эффективности, а не использование в рекреационных целях, является основной причиной, по которой студенты используют стимуляторы. Чрезмерные дозы метилфенидата, превышающие терапевтический диапазон, могут нарушать работу рабочей памяти и когнитивный контроль. Аналогично потере когнитивных улучшений при использовании больших доз, высокие дозы метилфенидата могут вызывать побочные эффекты, ухудшающие спортивные результаты, такие как рабдомиолиз и гипертермия. Недостаточно исследований на людях было проведено, чтобы окончательно продемонстрировать влияние метилфенидата на развитие плода. В 2018 году обзор показал, что он не был тератогенным у крыс и кроликов и что он "не является основным человеческим тератогеном".

Methylphenidate's efficacy as an athletic performance enhancer, cognitive enhancer, aphrodisiac, and euphoriant is supported by research. However, the manner in which methylphenidate is used for these purposes (high dosages, alternate routes of administration, during sleep deprivation, etc.) can result in severe unintended side effects. efn|
The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses cognition enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. This differential modulation of PFC dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. efn|
The results of this meta analysis do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size. Stimulants such as amphetamine and methylphenidate can improve performance on difficult and boring tasks,efn|
Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD [It] is now believed that dopamine and norepinephrine, but not serotonin, produce the beneficial effects of stimulants on working memory. At abused (relatively high) doses, stimulants can interfere with working memory and cognitive control stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. and are used by some students as a study and test taking aid. Based upon studies of self reported illicit stimulant use, performance enhancing use rather than use as a recreational drug, is the primary reason that students use stimulants. Excessive doses of methylphenidate, above the therapeutic range, can interfere with working memory and cognitive control. Similar to the loss of cognitive enhancement when using large amounts, large doses of methylphenidate can induce side effects that impair athletic performance, such as rhabdomyolysis and hyperthermia. Not enough human studies have been conducted to conclusively demonstrate an effect of methylphenidate on fetal development. In 2018, a review concluded that it has not been teratogenic in rats and rabbits, and that it "is not a major human teratogen".

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с метилфенидатом (в стандартных и препаратах пролонгированного действия) являются потеря аппетита, сухость во рту, тревога/нервозность, тошнота и бессонница. Желудочно-кишечные нежелательные эффекты могут включать боль в животе и потерю веса. Нежелательные эффекты со стороны нервной системы могут включать акатизию (возбуждение/беспокойство), раздражительность, дискинезию (тики), летаргию (сонливость/усталость) и головокружение. Сердечно-сосудистые нежелательные эффекты могут включать сердцебиение, изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений (обычно умеренные), и тахикардию (учащенное сердцебиение). Офтальмологические побочные эффекты могут включать нечеткость зрения, вызванную расширением зрачка, и сухость глаз, с менее частыми сообщениями о диплопии и мидриазе. Курильщики с СДВГ, принимающие метилфенидат, могут усилить свою никотиновую зависимость и курить чаще, чем до начала приема метилфенидата, с усилением тяги к никотину и в среднем увеличением на 1,3 сигареты в день. Имеются некоторые данные о незначительном снижении роста при длительном лечении у детей. Оценка этого снижения составляет не более чем на [значение опущено] в год в течение первых трех лет с общим снижением более чем на [значение опущено] за 10 лет. Гиперчувствительность (включая кожную сыпь, крапивницу и лихорадку) иногда сообщается при использовании трансдермального метилфенидата. Пластырь Daytrana имеет значительно более высокую частоту кожных реакций, чем пероральный метилфенидат. Метилфенидат может усугубить психоз у людей, страдающих психозом, и в очень редких случаях был связан с возникновением новых психотических симптомов. Следует использовать с особой осторожностью у людей с биполярным расстройством из-за потенциальной индукции мании или гипомании. Имеются очень редкие сообщения о суицидальных мыслях, но некоторые авторы утверждают, что данные не подтверждают связь. Приапизм – это очень редкое нежелательное явление, которое может быть потенциально серьезным. Исследования, заказанные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2011 году, показали, что у детей, молодых людей и взрослых нет связи между серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (внезапная смерть, инфаркт миокарда и инсульт) и медицинским применением метилфенидата или других стимуляторов при СДВГ. Поскольку некоторые побочные эффекты могут проявляться только при хроническом применении метилфенидата, рекомендуется постоянный мониторинг побочных эффектов. Обзор Кокрана 2018 года показал, что метилфенидат может быть связан с серьезными побочными эффектами, такими как проблемы с сердцем, психоз и смерть. Уровень достоверности доказательств был оценен как очень низкий. «Наши результаты показывают, что метилфенидат может быть связан с рядом серьезных нежелательных явлений, а также с большим количеством несерьезных нежелательных явлений у детей». «Что касается нежелательных явлений, связанных с лечением, наш систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) не выявил увеличения серьезных нежелательных явлений, но значительная часть участников перенесла ряд несерьезных нежелательных явлений». Лечение передозировки амфетамином, декстроамфетамином и метилфенидатом в основном поддерживающее, с акцентом на прерывание симпатомиметического синдрома с разумным использованием бензодиазепинов. В случаях, когда возбуждение, делирий и двигательные расстройства не реагируют на бензодиазепины, терапия второй линии включает антипсихотики, такие как зипразидон или галоперидол, центральные альфа-адренорецепторные агонисты, такие как дексмедетомидин, или пропофол. Однако при надлежащем уходе смертельные случаи редки. Лечение передозировки метилфенидатом обычно включает введение бензодиазепинов, а антипсихотики, альфа-адренорецепторные агонисты и пропофол служат терапией второй линии.

The most common side effects associated with methylphenidate (in standard and extended release formulations) are appetite loss, dry mouth, anxiety/nervousness, nausea, and insomnia. Gastrointestinal adverse effects may include abdominal pain and weight loss. Nervous system adverse effects may include akathisia (agitation/restlessness), irritability, dyskinesia (tics), lethargy (drowsiness/fatigue), and dizziness. Cardiac adverse effects may include palpitations, changes in blood pressure, and heart rate (typically mild), and tachycardia (rapid heart rate). Ophthalmologic adverse effects may include blurred vision caused by pupil dilatation and dry eyes, with less frequent reports of diplopia and mydriasis. Smokers with ADHD who take methylphenidate may increase their nicotine dependence, and smoke more often than before they began using methylphenidate, with increased nicotine cravings and an average increase of 1.3 cigarettes per day. There is some evidence of mild reductions in height with prolonged treatment in children. This has been estimated at or less per year during the first three years with a total decrease of over 10 years. Hypersensitivity (including skin rash, urticaria, and fever) is sometimes reported when using transdermal methylphenidate. The Daytrana patch has a much higher rate of skin reactions than oral methylphenidate. Methylphenidate can worsen psychosis in people who are psychotic, and in very rare cases it has been associated with the emergence of new psychotic symptoms. It should be used with extreme caution in people with bipolar disorder due to the potential induction of mania or hypomania. There have been very rare reports of suicidal ideation, but some authors claim that evidence does not support a link. Priapism is a very rare adverse event that can be potentially serious. U. S. Food and Drug Administration commissioned studies in 2011 indicate that in children, young adults, and adults, there is no association between serious adverse cardiovascular events (sudden death, heart attack, and stroke) and the medical use of methylphenidate or other ADHD stimulants. Because some adverse effects may only emerge during chronic use of methylphenidate, a constant watch for adverse effects is recommended. A 2018 Cochrane review found that methylphenidate might be associated with serious side effects such as heart problems, psychosis, and death. The certainty of the evidence was stated as very low. efn|
"Our findings suggest that methylphenidate may be associated with a number of serious adverse events as well as a large number of non serious adverse events in children" "Concerning adverse events associated with the treatment, our systematic review of randomised clinical trials (RCTs) demonstrated no increase in serious adverse events, but a high proportion of participants suffered a range of non serious adverse events. "efn|
The management of amphetamine, dextroamphetamine, and methylphenidate overdose is largely supportive, with a focus on interruption of the sympathomimetic syndrome with judicious use of benzodiazepines. In cases where agitation, delirium, and movement disorders are unresponsive to benzodiazepines, second line therapies include antipsychotics such as ziprasidone or haloperidol, central alpha adrenoreceptor agonists such as dexmedetomidine, or propofol. However, fatalities are rare with appropriate care. Treatment of a methylphenidate overdose typically involves the administration of benzodiazepines, with antipsychotics, α adrenoceptor agonists and propofol serving as second line therapies.

Биомолекулярные механизмы

Метилфенидат обладает потенциалом вызывать эйфорию благодаря своему фармакодинамическому эффекту (то есть ингибированию обратного захвата дофамина) в системе вознаграждения мозга. В терапевтических дозах стимуляторы при СДВГ недостаточно активируют систему вознаграждения; следовательно, при приеме по назначению в дозах, обычно применяемых для лечения СДВГ, метилфенидат не обладает способностью вызывать зависимость.

Взаимодействия

Метилфенидат может ингибировать метаболизм антикоагулянтов витамина К, некоторых противосудорожных препаратов и некоторых антидепрессантов (трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). При совместном применении может потребоваться корректировка дозы, возможно, с контролем концентрации препарата в плазме. При одновременном приеме метилфенидата и этанола образуется метаболит, называемый этилфенидатом, посредством печеночной трансэстерификации, аналогично образованию кокаэтилена в печени из кокаина и этанола. Незначительная активность этилфенидата и его образование в малых количествах означают, что он не вносит вклад в фармакологический профиль при терапевтических дозах, и даже в случаях передозировки концентрации этилфенидата остаются пренебрежимо малыми. Токсичность для печени при приеме метилфенидата встречается крайне редко, однако имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что одновременный прием β-адренергических агонистов с метилфенидатом может повысить риск развития токсичности для печени.

Фармакокинетика

Метилфенидат, принимаемый внутрь, имеет биодоступность от 11 до 52% с продолжительностью действия около 2–4 часов при мгновенном высвобождении (т. е. Риталин), 3–8 часов при пролонгированном высвобождении (т. е. Риталин SR) и 8–12 часов при модифицированном высвобождении (т. е. Концерта). Период полувыведения метилфенидата составляет 2–3 часа, в зависимости от индивидуальных особенностей. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2 часа. Метилфенидат имеет низкое связывание с белками плазмы крови – 10–33% и объем распределения 2,65 л/кг. По мнению некоторых исследователей, влияние приема пищи с высоким содержанием жиров на наблюдаемую Cmax различается в зависимости от некоторых форм с модифицированным высвобождением: комбинированные формы с немедленным и пролонгированным высвобождением (IR/ER) и формы OROS демонстрируют снижение уровня Cmax, в то время как формы с модифицированным высвобождением на жидкой основе показывают повышение уровня Cmax при одновременном приеме с пищей, богатой жирами. Однако исследование 2003 года не выявило различий между приемом перорального метилфенидата натощак и приемом с пищей, богатой жирами. Метилфенидат метаболизируется в риталиновую кислоту ферментами CES1A1 в печени. Декстрометилфенидат метаболизируется селективно и медленнее, чем левометилфенидат. 97% метаболизированного препарата выводится с мочой, а от 1 до 3% – с фекалиями. Небольшое количество препарата, менее 1%, выводится с мочой в неизмененном виде. Поскольку молекула имеет два хиральных центра, возможно существование четырех изомеров метилфенидата. Различают одну пару треоизомеров и одну пару эритроизомеров, при этом преимущественно d-треометилфенидат проявляет желаемые фармакологические эффекты. Эритродиастереомеры являются прессорными аминами, что не характерно для треодиастереомеров. При первом появлении препарат продавался в виде смеси эритро- и треодиастереомеров в соотношении 4:1, но впоследствии был переформулирован для содержания только треодиастереомеров. "TMP" обозначает трео-продукт, не содержащий эритродиастереомеров, то есть (±)-треометилфенидат. Поскольку треоизомеры энергетически более стабильны, нежелательные эритроизомеры легко эпимеризуются. Препарат, содержащий только декстроротаторный метилфенидат, иногда называют d TMP, хотя это название используется редко, и гораздо чаще его называют декстрометилфенидатом, d MPH или d-треометилфенидатом. Опубликован обзор синтеза энантиомерно чистого (2R,2'R)-(+)-треометилфенидата гидрохлорида.

Methylphenidate taken by mouth has a bioavailability of 11–52% with a duration of action around 2–4 hours for instant release (i. e. Ritalin), 3–8 hours for sustained release (i. e. Ritalin SR), and 8–12 hours for extended release (i. e. Concerta). The half life of methylphenidate is 2–3 hours, depending on the individual. The peak plasma time is achieved at about 2 hours. Methylphenidate has a low plasma protein binding of 10–33% and a volume of distribution of 2.65 L/kg. The effects of a high fat meal on the observed Cmax differ between some extended release formulations, with combined IR/ER and OROS formulations showing reduced Cmax levels while liquid based extended release formulations showed increased Cmax levels when administered with a high fat meal, according to some researchers. A 2003 study, however, showed no difference between a high fat meal administration and a fasting administration of oral methylphenidate. Methylphenidate is metabolized into ritalinic acid by CES1A1 enzymes in the liver. Dextromethylphenidate is selectively metabolized at a slower rate than levomethylphenidate. 97% of the metabolised drug is excreted in the urine, and between 1 and 3% is excreted in the faeces. A small amount, less than 1%, of the drug is excreted in the urine in its unchanged form. Four isomers of methylphenidate are possible, since the molecule has two chiral centers. One pair of threo isomers and one pair of erythro are distinguished, from which primarily d threo methylphenidate exhibits the pharmacologically desired effects. The erythro diastereomers are pressor amines, a property not shared with the threo diastereomers. When the drug was first introduced it was sold as a 4:1 mixture of erythro:threo diastereomers, but it was later reformulated to contain only the threo diastereomers. "TMP" refers to a threo product that does not contain any erythro diastereomers, i. e. (±) threo methylphenidate. Since the threo isomers are energetically favored, it is easy to epimerize out any of the undesired erythro isomers. The drug that contains only dextrorotatory methylphenidate is sometimes called d TMP, although this name is only rarely used and it is much more commonly referred to as dexmethylphenidate, d MPH, or d threo methylphenidate. A review on the synthesis of enantiomerically pure (2R,2'R) (+) threo methylphenidate hydrochloride has been published.

Обнаружение в биологических жидкостях

Концентрация метилфенидата или риталиновой кислоты, его основного метаболита, может быть измерена в плазме, сыворотке или цельной крови для мониторинга приверженности лечению у пациентов, получающих препарат терапевтически, подтверждения диагноза при подозрении на отравление или содействия судебно-медицинскому расследованию в случаях смертельной передозировки.

История

Метилфенидат был впервые синтезирован в 1944 году и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1955 году. Его синтезировал химик Леандро Паниццон, а продавала швейцарская компания CIBA (ныне Novartis). До 1954 года метилфенидат не описывался как стимулятор. Препарат был впервые использован в медицинской практике в Соединенных Штатах в 1957 году. Изначально он выпускался в виде смеси двух рацематов: 80% (±) эритро и 20% (±) трео, под торговой маркой Centedrin. Эритроизомер был исключен, и современные препараты метилфенидата содержат только треоизомер в смеси 50:50 d- и l-изомеров. Позже его стали использовать для лечения нарушений памяти у пожилых людей. Начиная с 1960-х годов, его применяли для лечения детей с СДВГ, основываясь на более ранних исследованиях, начиная с работ американского психиатра Чарльза Брэдли об использовании психостимулирующих препаратов, таких как Бензедрин, для лечения так называемых «детей с поведенческими проблемами». Производство и назначение метилфенидата значительно возросли в 1990-х годах, особенно в Соединенных Штатах, по мере того как диагноз СДВГ стал лучше пониматься и шире признаваться в медицинском и психиатрическом сообществах. В 2000 году корпорация Alza получила одобрение FDA США на продажу Concerta – препарата метилфенидата с пролонгированным высвобождением. По оценкам, количество использованных во всем мире доз метилфенидата в 2013 году увеличилось на 66% по сравнению с 2012 годом. В 2021 году он был 43-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 15 миллионами рецептов. Он доступен в виде генериков. Торговые названия метилфенидата включают Ritalin (в честь Риты, жены ученого, открывшего молекулу), Rilatine (в Бельгии, чтобы избежать конфликта с торговой маркой фармацевтической компании RIT), Concerta, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper и Tradea.

Пластырь на коже

Метилфенидат для кожи продается под торговой маркой Daytrana в Соединенных Штатах. Он был разработан и выведен на рынок компанией Noven Pharmaceuticals и одобрен в США в 2006 году. Метилфенидат, вводимый перорально, подвергается метаболизму первого прохождения, в результате которого левоизомер интенсивно метаболизируется. За счет обхода этого метаболизма первого прохождения относительные концентрации ℓ-треометилфенидата значительно выше при трансдермальном введении (50–60% от концентрации дексметилфенидата вместо примерно 14–27%). Пиковая концентрация метилфенидата в сыворотке крови в 39 нанограммов/мл наблюдается между 7,5–10,5 часами после введения. Страна/ТерриторияСтатусПримечания"Список 8" – контролируемое вещество. Такие препараты должны храниться в запирающемся сейфе до выдачи, а хранение без рецепта влечет за собой штрафы и тюремное заключение. Препарат входит в Список III Закона о контролируемых наркотических средствах и веществах, и его незаконное хранение наказуемо лишением свободы на срок до трех лет или (по упрощенной процедуре) до одного года лишения свободы и/или штрафом до двух тысяч долларов. Незаконное хранение с целью сбыта наказывается лишением свободы на срок до десяти лет или (по упрощенной процедуре) до восемнадцати месяцев лишения свободы. Список 1 – нелегальный наркотик в соответствии с Законом о контроле над незаконными наркотиками 2004 года. Относится к списку "наркотических" средств, условия назначения и распространения ограничены, требуется рецепт только от врача-специалиста больницы или города (педиатра для детей, психиатра или невролога для взрослых) для начального лечения и ежегодных консультаций. Контролируется согласно Списку 1 Постановления об опасных наркотиках (глава 134). Метилфенидат является препаратом, включенным в Список X и контролируется Правилами лекарственных средств и косметики 1945 года. Он отпускается только по рецепту врача. Юридически, 2 грамма метилфенидата классифицируются как небольшое количество, а 50 граммов – как крупное или коммерческое количество. В Новой Зеландии метилфенидат является контролируемым веществом класса B2. Незаконное хранение наказывается шестимесячным тюремным сроком, а распространение – 14-летним сроком. Список I контролируемых психотропных веществ, не имеющих признанной медицинской ценности. Постоянный комитет по контролю за наркотиками Министерства здравоохранения Российской Федерации включил метилфенидат и его производные в Национальный список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, а правительство запретило использование метилфенидата 25 октября 2014 года. Контролируемое вещество из Списка II, имеющее признанную медицинскую ценность. Хранение без рецепта наказывается лишением свободы на срок до трех лет. Контролируемое вещество класса B. Хранение без рецепта влечет за собой наказание до 5 лет или неограниченный штраф, или и то, и другое; поставка метилфенидата – 14 лет или неограниченный штраф, или и то, и другое. Классифицируется как контролируемое вещество Списка II, обозначение, используемое для веществ, обладающих признанной медицинской ценностью, но представляющих высокий потенциал для злоупотребления.

A methylphenidate skin patch is sold under the brand name Daytrana in the United States. It was developed and marketed by Noven Pharmaceuticals and approved in the US in 2006. Orally administered methylphenidate is subject to first pass metabolism, by which the levo isomer is extensively metabolized. By circumventing this first pass metabolism, the relative concentrations of ℓ threo methylphenidate are much higher with transdermal administration (50–60% of those of dexmethylphenidate instead of about 14–27%). A 39 nanograms/mL peak serum concentration of methylphenidate has been found to occur between 7.5–10.5 hours after administration. Country/TerritoryStatusNotes"Schedule 8" controlled substance. Such drugs must be kept in a lockable safe until dispensed and possession without prescription is punishable by fines and imprisonment. Schedule III of the Controlled Drugs and Substances Act and is illegal to possess without a prescription, with unlawful possession punishable by up to three years imprisonment, or (via summary conviction) by up to one year imprisonment and/or fines of up to two thousand dollars. Unlawful possession for the purpose of trafficking is punishable by up to ten years imprisonment, or (via summary conviction) by up to eighteen months imprisonment. Schedule 1 Illicit Drug under the Illicit Drugs Control Act 2004Covered by the "narcotics" schedule, prescription and distribution conditions are restricted, with hospital or city specialist only (pediatrician for children, psychiatrist or neurologist for adults) prescription for the initial treatment and yearly consultations. Controlled under the schedule 1 of the Dangerous Drugs Ordinance (cap. 134). Methylphenidate is a schedule X drug and is controlled by the Drugs and Cosmetics Rule, 1945. It is dispensed only by physician's prescription. Legally, 2 grams of methylphenidate is classified as a small quantity, and 50 grams as a large or commercial quantity. In New Zealand, methylphenidate is a 'class B2 controlled substance'. Unlawful possession is punishable by six month prison sentence and distribution by a 14 year sentence. List I controlled psychotropic substance without recognized medical value. The Constant Committee for Drug Control of the Russian Ministry of Health has put methylphenidate and its derivatives on the National List of Narcotics, Psychotropic Substances and Their Precursors, and the Government banned methylphenidate for any use on 25 October 2014. List II controlled substance with recognized medical value. Possession without a prescription is punishable by up to three years in prison. Controlled 'Class B' substance. Possession without prescription carries a sentence up to 5 years or an unlimited fine, or both; supplying methylphenidate is 14 years or an unlimited fine, or both. Classified as a Schedule II controlled substance, the designation used for substances that have a recognized medical value but present a high potential for misuse.

Противоречия

Метилфенидат был предметом споров в связи с его использованием при лечении СДВГ. Назначение психостимулирующих препаратов детям для уменьшения симптомов СДВГ стало основным предметом критики. Утверждение о том, что метилфенидат является "препаратом-трамплином", было опровергнуто многочисленными источниками, которые указывают на статистически низкий уровень злоупотребления и утверждают, что "стимулирующая терапия в детстве не повышает риск последующих расстройств, связанных с употреблением наркотиков и алкоголя, во взрослом возрасте". Одно исследование показало, что лекарства от СДВГ не связаны с повышенным риском курения, и, более того, стимулирующие препараты, такие как Риталин, казалось, снижали этот риск. Люди, получавшие в детстве стимуляторы, такие как метилфенидат, реже страдали от расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, во взрослой жизни. Среди стран с самым высоким уровнем использования метилфенидата выделяется Исландия, где исследования показывают, что этот препарат был наиболее часто употребляемым веществом среди людей, употребляющих наркотики инъекционным путем. В исследовании приняли участие 108 инъекционных наркоманов, и 88% из них употребляли метилфенидат в течение последних 30 дней, при этом для 63% метилфенидат был наиболее предпочтительным веществом. Лечение СДВГ метилфенидатом привело к судебным разбирательствам, включая иски о врачебной халатности, связанные с недостаточным информированным согласием, неполной информацией о побочных эффектах, ошибочной диагностикой и принудительным использованием лекарств школьными учреждениями.

Исследования

Метилфенидат может быть эффективен для лечения апатии при болезни Альцгеймера.

Заместительная терапия

Метилфенидат продемонстрировал некоторую эффективность в качестве заместительной терапии для людей, страдающих от зависимости и формирования зависимости от метамфетамина. Метилфенидат и амфетамин изучались как химические заменители при лечении кокаиновой зависимости. Эффективность его применения при лечении кокаиновой, психостимуляторной зависимости или психологической зависимости не была доказана.