Ламотриджин: Қолданылуы, әсерлері және ескертулер

Кіріспе

Биполярлық бұзылысқа, эпилепсияға және көптеген ұстамалық синдромдарға қолданылатын дәрі.

Ламотригин, басқа атауларының ішінде Lamictal брендімен сатылады, эпилепсияны емдеу және биполярлық бұзылыста көңіл-күйді тұрақтандыру үшін қолданылатын дәрі. Эпилепсия жағдайында фокустық ұстамалар, тоникалық-клоникалық ұстамалар және Леннокс-Гасто синдромындағы ұстамаларға қолданылады. Жиі кездесетін жағынқы әсерлеріне жүрек ауруы, ұйқышаңдық, бас ауруы, құсу, координацияның бұзылуы және бөртпе жатады. Ламотригин алғаш рет 1991 жылы Ирландияда сатылған. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. 2021 жылы АҚШ-та 13 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 50-ші ең көп қолданылатын дәрі болды.

Эпилепсия

Ламотригин негізгі жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамаларға (қарапайым ішінара, күрделі ішінара және екінші реттік жалпыланған ұстамаларды, мысалы, ошақтық басталатын тоникалық-клоникалық ұстамаларды қоса) бірінші таңдау дәрісі саналады. Ол сондай-ақ, болмауы ұстамалары, миоклониялық ұстамалар және атониялық ұстамалар сияқты ішінара ұстамалар үшін балама немесе қосымша дәрі ретінде қолданылады. 2020 жылғы шолу, ламотригинді дәріге төзімді жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамаларға қосымша терапия ретінде қолдану туралы, клиникалық практиканы бағдарлау үшін нақты қорытынды жасауға мүмкіндік бермеді. Төмен дәлелділік көрсеткіштер ламотригин жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамаларды 50%-ға дейін азайтатынын көрсетсе де, бұл көрсеткіштердің нақты мәні айтарлықтай өзгеше болуы мүмкін. 2020 жылғы Кокрана шолуында ламотригинді дәріге төзімді ошақтық эпилепсияға қосымша терапия ретінде қолдану ұстамалардың жиілігін азайтуға тиімді және жақсы қабылданатыны анықталды.

Леннокс-Гастау синдромы

Ламотригин – Леннокс-Гастау синдромы деп аталатын эпилепсия түріне қатысты FDA мақұлдаған санаулы емдеулердің бірі. Ол ЛГС ұстамаларының жиілігін азайтады және құлау ұстамаларының ауырлығын төмендететін екі препараттың бірі болып табылады. Вальпроатпен бірге қолдану кең таралған, бірақ бұл ламотригиннің салдарынан Стивенс-Джонсон синдромына алып келетін ауыр тері реакциясының қаупін арттырады және осы препараттардың өзара әрекеттесуіне байланысты дозаны төмендетуді талап етеді.

Биполярлық бұзылу

Ламотригин АҚШ-та биполярлық I және биполярлық II бұзылыстарын ұстап тұру емдеуі үшін бекітілген. Карбамазепин және вальпроат сияқты антиконвульсанттар көбінесе антиманикалық дәуірде қолданылса, ламотригин биполярлық бұзылыстың қайталама депрессиялық эпизодтарын болдырмау немесе оларды азайтуда ғана тиімділігін көрсеткен. Препарат ағымдағы жылдам циклдік, жедел манияны немесе биполярлық бұзылыстағы жедел депрессияны емдеуде тиімді емес сияқты. Ламотригин биполярлық бұзылысты емдеудегі стандартты емдеу болып табылатын литиймен бірдей тиімді екені дәлелденді. Ламотригин мания немесе депрессия сияқты көңіл-күйдің жедел эпизодтарын емдеуде нақты тиімділік көрсеткен жоқ. Ол жедел манияны емдеуде тиімді емес, ал жедел биполярлық депрессияны емдеуде препараттың тиімділігі туралы пікірлер қарама-қайшы. 2008 жылы Нассир және авторлар жазған мақала 2002 жылғы APA нұсқаулықтарында жарияланбаған және сілтеме берілмеген зерттеулердің нәтижелерін қарастырып, ламотригиннің «жедел биполярлық депрессияны емдеуде өте шектеулі, тіпті тиімділігі жоқ» деген қорытындыға келді. Алайда, 2008 жылы осы зерттеулердің мета-талдауын жүргізген Geddes, Calabrese және Goodwin ламотригиннің биполярлық депрессиясы бар адамдарға тиімді екенін анықтады, емдеуге қажетті адамдар саны (NNT) 11, ал ауыр депрессияда 7 болды. 2013 жылғы шолу депрессия белгілі бір деңгейде басым болған кезде биполярлық бұзылысты ұстап тұру үшін ламотригин ұсынылатынын және оның жедел биполярлық депрессия мен униполярлық депрессияны емдеудегі рөліне қатысты қосымша зерттеулер қажет екенін көрсетті. Басқа психикалық ауруларды емдеу үшін қолдануға қатысты ешқандай ақпарат табылған жоқ.

Шизофрения

Ламотригин монотерапия түрінде шизофренияға қарсы тиімді емес. Дегенмен, әртүрлі жарияланымдар мен оқулықтарда ламотригинді клозапинге қосымша ем ретінде, жартылай жауап бермейтін немесе шизофрениямен ауыратын пациенттерге қолдануға болатыны көрсетілген. Пациенттерде оң, теріс және әсерлі симптомдардың статистикалық мағынасы бар жақсарулар байқалды. Ламотригиннің клозапиннен басқа, оланзапин, рисперидон, галоперидол, зүклопентиксол сияқты антипсихотиктерге қатысты статистикалық мағынасы бар әсері жоқ.

Басқа қолданыстар

Белгісіз қолданылуларына перифериялық нейропатияны, тригеминдік нейралгияны, кластерлік бас ауруларын, мигреньді, визуалды қарды (визуальный снег) емдеу және нейропатиялық ауырсынуды азайту кіреді, бірақ 2013 жылы жасалған жүйелі шолуда жақсы жоспарланған клиникалық сынақтар ламотригиннің нейропатиялық ауырсынуға ешқандай пайдасы жоқ екенін көрсетті. Психиатриялық қолданылуларына емге төзімді обсессивтік-компульсивті бұзылысты, деперсонализация-дереализация синдромын, галлюциногендік тұрақты қабылдау синдромын, шизоаффективті бұзылысты және шекаралық тұлғалық бұзылысты емдеу кіреді. Посттравматикалық стресс бұзылысында тиімділігі дәлелденбеген. GlaxoSmithKline компаниясы ламотригинді АДҚҚ (ADHD) емдеу үшін зерттеді, бірақ нәтижелері шешімді болған жоқ. Когнитивтік функцияға зиянды әсері байқалмады, алайда, АДҚҚ негізгі симптомдарындағы жалғыз статистикалық жақсару – аудиторлық өңдеу жылдамдығы мен есептеу қабілетін өлшейтін сериялық аудиолық қосу тестісінің нәтижесіндегі жақсару болды. Тағы бір зерттеуде ламотригин биполярлық және рецидивті депрессиямен бірге жүретін ересектердегі АДҚҚ (ADHD) емдеу үшін қауіпсіз және тиімді нұсқа болуы мүмкін екені хабарланды.

Жанама әсерлер

Жанама әсерлер, мысалы, бөртпе, қызба және шаршау өте ауыр болуы мүмкін, себебі олар SJS, TEN, DRESS синдромы немесе асептикалық менингиттің басталу белгісі болуы мүмкін. Ламотригинді тағайындау туралы нұсқаулықта Стивенс-Джонсон синдромы (SJS), DRESS синдромы және токсикалық эпидермалық некролиз (TEN) сияқты өмірге қауіпті тері реакциялары туралы ескерту бар. Бұл жағдайлардың пайда болу жиілігі қазіргі уақытта вальпроат түріндегі құрысуға қарсы препараттар қабылдап жүрген немесе жақында тоқтатып қойған пациенттерде артады, себебі бұл препараттар бір-бірімен өзара әрекеттеседі, осылайша екеуінің де шығарылуы төмендеп, ламотригиннің тиімді дозасы артады. Басқа да жанама әсерлерге шаштың түсуі (алопеция), тепе-теңдіктің немесе координацияның бұзылуы, екі көру, көздің қиылысуы, көздің қарашығының тарылуы, көрудің нашарлауы, бас айналуы және координацияның жоғалтылуы, ұйқысыздық, мазасыздық, жарқын түстер көру немесе қорқынышты түстер, ауыздың құрғауы, ауыз қуысының жаралары, есте сақтау қабілетінің нашарлауы, көңіл күйдің өзгеруі, қышыну, мұрынның ағуы, жөтел, лоқсығу, асқазанның бұзылуы, іш ауруы, салмақ жоғалту, айыздың кешігуі немесе ауырсыну, вагинит кіреді. Жағымсыз әсерлердің сипаты әртүрлі пациенттер тобында әртүрлі болуы мүмкін. Ламотригин сау адамдардағы TQT зерттеулерінде QT/QTc аралығын ұзартпайды. Психотикалық препараттар қабылдаған адамдарда ламотригин тудырған невролептикалық қатерлі синдром жағдайлары тіркелген.

Әйелдер

Әйелдер ерлерге қарағанда жанама әсерлерге көбірек бейім. Эстрогені бар оральды контрацептивтерді қабылдауды бастаған әйелдер ламотригиннің тиімділігін сақтау үшін дозасын арттыруға мұқтаж болуы мүмкін. Сонымен қатар, әйелдерде контрацепциялық таблеткаларды тоқтатудан кейін ламотригиннің жанама әсерлері күшеюі мүмкін. Бұл таблетка қабылдамайтын аптаға да қатысты, онда ламотригиннің қан сарысуындағы деңгейі екі есеге дейін артуы мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, жатырда ламотригинге ұшыраған нәрестелерде туа біткен кемістіктердің жалпы көрсеткіші салыстырмалы түрде төмен (1-4%), бұл жалпы халықтағы кемістіктер көрсеткішімен шамалас. Ламотригиннің адамның дигидрофолат редуктазасын (DHFR) әлсіз тежегіш екені белгілі, ал метотрексат сияқты басқа, күштірек DHFR тежегіштерінің тератогендік әсері бар екені мәлім. Дегенмен, кейбір зерттеулер ламотригинді емшек беру кезінде қолдану қауіпсіз екенін көрсетеді. Ғылыми әдебиеттерді үнемі жаңарту нәтижесінде ламотригин L3 санатында бағаланады: орташа деңгейде қауіпсіз.

Тиісті әсерлердің басқа түрлері

Ламотригин көздің ирисі немесе меланинге бай тері сияқты меланинді қамтитын тіндерге байланысады. Бұл құбылыстың ұзақ мерзімді салдары әлі белгісіз. Ламотригин ұйқыға әсер ететіні мәлім. Шағын науқастар тобымен (10–15 адам) жүргізілген зерттеулерде ламотригин REM ұйқысының ұзақтығын ұзартатыны, фазалық ауысулар санын азайтатыны, сондай-ақ баяу толқындық ұйқының ұзақтығын қысқартатыны, ал сергектікке, күндізгі ұйқыға және танымдық функцияға ешқандай әсер етпегені анықталды. Дегенмен, 109 науқастың медициналық жазбаларын ретроспективті талдау көрсеткендей, пациенттердің 6,7%-ында "ояртатын әсер" байқалды, бұл шыдамсыз ұйқысыздыққа алып келді, нәтижесінде емдеу тоқтатылды. Ламотригин миоклониялық шабуылдарды тудыруы мүмкін, бұл дәрі қолданғаннан кейін жақын уақыт ішінде пайда болатын шабуыл түрі. Миоклониялық эпилепсияны, мысалы, жасөспірімдердің миоклониялық эпилепсиясын емдеуде, әдетте, төмен дозалар (және плазмадағы төменгі деңгейлер) қажет, себебі препараттың орташа дозалары да ұстамаларды, соның ішінде тоникалық-клоникалық ұстамаларды тудыруы мүмкін, бұл эпилепсиялық статусқа, яғни жедел медициналық көмек қажеттілікті жағдайға әкелуі мүмкін. Сондай-ақ, миоклониялық эпилепсиялық статусты да тудыруы мүмкін. Бұл орталық жүйке жүйесіндегі екі маңызды қоздырғыш нейротрансмиттер – глутамат пен аспартаттың бөлінуін тежеуі мүмкін. Алайда, оның әсер ету спектрі фенитоин сияқты басқа натрий каналдарына әсер ететін антиэпилептикалық препараттарға қарағанда кеңірек болғандықтан, қосымша әсерлері болуы мүмкін. Бұл препарат биполярлық бұзылыстың депрессиялық фазасын емдеуде тиімді, ал басқа натрий каналдарын блоктаушы антиэпилептикалық препараттар сигма рецепторларының белсенділігіне байланысты тиімді болмайды. Сонымен қатар, ламотригиннің басқа, байланысты емес, натрий каналдарын тежейтін антиконвульсанттармен салыстырғанда азырақ жанама әсерлері бар, бұл оның ерекше қасиеттерін көрсетеді. Бұл триазин туындысы болып табылады, ол кернеуге сезімтал натрий каналдарын тежейді, нәтижесінде нейрондық мембраналар тұрақтанады. Сонымен қатар, L, N және P типті кальций каналдарын бұғаттап, серотонин 5 HT3 рецепторын әлсіз ингибициялайды. Бұл әрекеттердің ішкі жұлдызды белдіктің лимбикалық аймақтарындағы кортикаль проекцияларда глутаматтың бөлінуін тежеуге қатысты деп есептеледі, ал оның нейропротективті және антиглютаматергиялық әсерлері көңіл-күйді тұрақтандыруға үлкен үлес қосатындығы айтылуда. Ламотригиннің егеуқырлар миындағы γ-аминмай қышқылы (GABA) A рецепторы арқылы жүзеге асырылатын нейротрансмиссияны азайтуы, GABAергиялық механизмнің де қатысуы мүмкін екенін көрсетеді. Ламотригин адамның қандағы ГАМК деңгейін арттырмайды. Ламотригиннің антиконвульсанттардың әсер ететін әдеттегі нейротрансмиттер рецепторларына (адренергиялық, дофаминді D1 және D2, мускаринді, ГАМК, гистаминді H1, серотонинді 5 HT2, N метил D аспартат) айқын әсері жоқ. 5 HT, норадреналин және дофамин тасымалдаушыларына тежеушілік әсері әлсіз. Ламотригин дигидрофолат редуктазаның әлсіз ингибиторы болып табылады, бірақ бұл әсердің әсер ету механизміне үлес қосатыны немесе жүктілік кезінде ұрыққа қауіп төндіретіні әлі белгісіз. Ламотригиннің әрекет ету механизмін зерттеудің алғашқы кезеңдерінде оның тышқанның ми қабығының кесінділерінен ендогендік амин қышқылдарының босауына тигізетін әсері зерттелді. Ламотригин, кернеуге тәуелді натрий каналдарына әсер ететін антиэпилептикалық препараттар сияқты, натрий каналдарын активтейтін вератринмен шақырылған глутамат пен аспартаттың бөлінуін тежейді, ал ацетилхолин мен ГАМК бөлінуін тежеуде тиімділігі төмен болды. Жоғары концентрацияларда спонтанды немесе калиймен шақырылған амин қышқылдарының босауына әсер етпейді. Ламотригин ауызға алынғаннан кейін тез және толық сіңіріледі. Оның абсолютті биологиялық қолдануы 98%-ды құрайды, ал плазмадағы Cmax 1,4-тен 4,8 сағат аралығында жетеді. Қолда бар деректер оның биологиялық қолдануына тамақ әсер етпейтінін көрсетеді. Ауызға алынғаннан кейін ламотригиннің орташа көрінетін таралу көлемі 0,9-дан 1,3 л/кг-ға дейін бағаланады. Бұл дозаға тәуелсіз және эпилепсиямен ауыратын науқастар мен сау еріктілерде бір және бірнеше дозадан кейін ұқсас. Ламотригин бауырда глюкуронидтеу арқылы инактивацияланады. Ламотригин негізінен глюкуроникалық қышқыл конъюгациясы арқылы метаболизденеді. Оның негізгі метаболиті – белсенді емес 2 n глюкуронид конъюгаты. Ламотригиннің басқа антиконвульсивті препараттарға қарағанда дәрілік өзара әрекеттесуі азырақ, бірақ карбамазепин, фенитоин және басқа бауыр ферменттерін индукциялайтын препараттармен фармакокинетикалық өзара әрекеттесу жартылай өмірді қысқартуы мүмкін. Дозаны клиникалық жауапқа қарай түзету керек, бірақ емдеуге бағынуды бағалау үшін мониторинг пайдалы болуы мүмкін. 2,3 дихлорбензоил хлоридін медь (I) цианидімен өңдеу арқылы ацил цианиді алуға болады. Содан кейін оны аминогуанидин тұзымен реакцияға түсіріп, препараттың диаминотриазиніне айналатын аралық затты алуға болады.

Lamotrigine binds to melanin containing tissues such as the iris of the eye or melanin rich skin. The long term consequences of this are unknown. Lamotrigine is known to affect sleep. Studies with small numbers of patients (10–15) reported that lamotrigine increases the duration of REM sleep, decreases the number of phase shifts, and decreases the duration of slow wave sleep, and that there was no effect on vigilance, daytime somnolence and cognitive function. However, a retrospective study of 109 patients' medical records found that 6.7% of patients experienced an "alerting effect" resulting in intolerable insomnia, for which the treatment had to be discontinued. Lamotrigine can induce a type of seizure known as a myoclonic jerk, which tends to happen soon after the use of the medication. When used in the treatment of myoclonic epilepsies such as juvenile myoclonic epilepsy, lower doses (and lower plasma levels) are usually needed, as even moderate doses of this drug can induce seizures, including tonic clonic seizures, which can develop into status epilepticus, which is a medical emergency. It can also cause myoclonic status epilepticus. This may suppress the release of glutamate and aspartate, two dominant excitatory neurotransmitters in the central nervous system. but it could have additional actions, since it has a broader spectrum of action than other sodium channel antiepileptic drugs such as phenytoin and is effective in the treatment of the depressed phase of bipolar disorder, whereas other sodium channel blocking antiepileptic drugs are not, possibly on account of its sigma receptor activity. In addition, lamotrigine shares few side effects with other, unrelated anticonvulsants known to inhibit sodium channels, which further emphasizes its unique properties. It is a triazine derivate that inhibits voltage sensitive sodium channels, leading to stabilization of neuronal membranes. It also blocks L , N , and P type calcium channels and weakly inhibits the serotonin 5 HT3 receptor. These actions are thought to inhibit release of glutamate at cortical projections in the ventral striatum limbic areas, and its neuroprotective and antiglutamatergic effects have been pointed out as promising contributors to its mood stabilizing activity. Observations that lamotrigine reduced γ aminobutyric acid (GABA) A receptor mediated neurotransmission in rat amygdala, suggest that a GABAergic mechanism may also be involved. It appears that lamotrigine does not increase GABA blood levels in humans. Lamotrigine does not have pronounced effects on any of the usual neurotransmitter receptors that anticonvulsants affect (adrenergic, dopamine D1 and D2, muscarinic, GABA, histaminergic H1, serotonin 5 HT2, and N methyl D aspartate). Inhibitory effects on 5 HT, norepinephrine, and dopamine transporters are weak. Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase, but whether this effect is sufficient to contribute to a mechanism of action or increases risk to the fetus during pregnancy is not known. Early studies of lamotrigine's mechanism of action examined its effects on the release of endogenous amino acids from rat cerebral cortex slices in vitro. As is the case for antiepileptic drugs that act on voltage dependent sodium channels, lamotrigine thereby inhibits the release of glutamate and aspartate, which is evoked by the sodium channel activator veratrine, and was less effective in the inhibition of acetylcholine or GABA release. At high concentrations, it had no effect on spontaneous or potassium evoked amino acid release. Lamotrigine is rapidly and completely absorbed after oral administration. Its absolute bioavailability is 98% and its plasma Cmax occurs from 1.4 to 4.8 hours. Available data indicate that its bioavailability is not affected by food. Estimate of the mean apparent volume of distribution of lamotrigine following oral administration ranges from 0.9 to 1.3L/kg. This is independent of dose and is similar following single and multiple doses in both patients with epilepsy and in healthy volunteers. Lamotrigine is inactivated by glucuronidation in the liver. Lamotrigine is metabolized predominantly by glucuronic acid conjugation. Its major metabolite is an inactive 2 n glucuronide conjugate. Lamotrigine has fewer drug interactions than many anticonvulsant drugs, although pharmacokinetic interactions with carbamazepine, phenytoin and other hepatic enzyme inducing medications may shorten half life. Dose adjustments should be made on clinical response, but monitoring may be of benefit in assessing compliance. 2,3 Dichlorobenzoyl chloride is treated with cuprous cyanide to form an acyl cyanide. This is then reacted with the nitrate salt of aminoguanidine to give an intermediate which is cyclised to the diamino triazine of the drug product.

2021 жылы нормативтік-құқықтық консультациялық қызмет

2021 жылдың наурыз айында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) бұрыннан бар құрылымдық немесе өткізгіштік жүрек ақаулары бар адамдарда жүрек аритмиясының пайда болу мүмкіндігі туралы ескерту жасады. Бұл ескерту мамандар қауымдастығында алаңдаушылық пен пікір қақтығыстарын тудырды. 2011 жылы жүргізілген in vitro зерттеуде ламотригиннің натрий каналдарын бұғу қабілетінің нәтижесінде терапиялық концентрацияда ІB класты антиаритмиялық әрекеті күтілген. Осылайша, тәуекел тобына жататын адамдарда ламотригин қолдану электрокардиограммадағы QRS интервалын ұзартып, аритмиялар және кенеттен өлім қаупін арттыруы мүмкін. Ескертуді негіздеу үшін адамдарға қатысты зерттеулерге немесе нарыққа шығарғаннан кейінгі деректерге (яғни, құрылымдық жүрек ауруы бар адамдарға) сілтеме жасалмады. Өндірушінің нұсқаулық құралында иттерде жүргізілген зерттеулер туралы айтылған. FDA ламотригин және басқа натрий каналдарын бұғуға қабілетті құрысуға қарсы препараттар бойынша қосымша зерттеулер жүргізуді ұсынды.

Зерттеу

Ламотригин нәрестелерде ұстамаларды емдеу үшін қолданылғанмен, 2023 жылға дейін оның осы жас тобындағы тиімділігі бір ғана зерттеуде бағаланды. Жағымсыз әсерлер дәріні тоқтатуға жеткілікті ауыр болған жағдайлар сирек кездесті, алайда ұстамаларды азайтудағы тиімділігі нақты емес болып қалды.