Введение
Лекарственное средство, используемое при биполярном расстройстве, эпилепсии и множественных судорожных расстройствах.
Ламотригин, продаваемый под торговой маркой Ламиктал и другими, – это лекарство, применяемое для лечения эпилепсии и стабилизации настроения при биполярном расстройстве. При эпилепсии это включает в себя фокальные приступы, тонико-клонические приступы и приступы при синдроме Леннокса-Гасто. Распространенные побочные эффекты включают тошноту, сонливость, головную боль, рвоту, нарушение координации и кожную сыпь. Ламотригин впервые поступил в продажу в Ирландии в 1991 году. В 2021 году он был 50-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 13 миллионов рецептов.
Эпилепсия
Ламотригин считается препаратом первой линии для лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов (включая простые парциальные, сложные парциальные и вторично генерализованные приступы, такие как тонико-клонические приступы с очаговым началом). Он также используется как альтернативное или дополнительное средство при парциальных припадках, таких как приступы отсутствия, миоклонические приступы и атонические приступы. Обзор 2020 года, посвященный применению ламотригина в качестве дополнительной терапии при лекарственно-устойчивых генерализованных тонико-клонических припадках, не позволил сделать выводы, которые могли бы быть полезны для клинической практики. Хотя данные с низкой степенью достоверности указывают на то, что он снижает частоту генерализованных тонико-клонических приступов на 50%, уровень неопределенности предполагает, что реальные результаты могут значительно отличаться. Другой Кокрановский обзор 2020 года, изучавший использование ламотригина в качестве дополнительной терапии при лекарственно-устойчивой очаговой эпилепсии, показал его эффективность в снижении частоты приступов и хорошую переносимость.
Синдром Леннокс-Гасто
Ламотригин – один из немногих препаратов, одобренных FDA для лечения формы эпилепсии, известной как синдром Леннокса-Гасто. Он снижает частоту судорог при синдроме Леннокса-Гасто и является одним из двух лекарственных средств, доказанно уменьшающих тяжесть падений. Комбинация с вальпроатом распространена, однако она повышает риск развития тяжелой кожной реакции, вызванной ламотригином – синдрома Стивенса-Джонсона, и требует снижения дозы из-за взаимодействия этих препаратов.
Биполярное расстройство
Ламотрижин одобрен в США для поддерживающей терапии биполярного расстройства I типа и биполярного расстройства II типа. В то время как противосудорожные препараты карбамазепин и вальпроат преимущественно обладают антиманиакальным действием, ламотрижин продемонстрировал эффективность только в предотвращении или снижении риска рецидивирующих депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Препарат, по-видимому, неэффективен при лечении текущего быстрого чередования фаз, острой мании или острой депрессии при биполярном расстройстве. Показано, что ламотрижин столь же эффективен, как литий – стандартное лечение биполярного расстройства. Ламотрижин не продемонстрировал выраженной эффективности в лечении острых эпизодов настроения, будь то мания или депрессия. Его эффективность при лечении острой мании не доказана, и существуют споры относительно эффективности препарата при лечении острой биполярной депрессии. В статье 2008 года, написанной Нассиром и соавторами, был проанализирован материал из непропубликованных исследований, не упомянутых в рекомендациях APA 2002 года, и сделан вывод о том, что ламотрижин обладает "очень ограниченной, если вообще какой-либо, эффективностью в лечении острой биполярной депрессии". Однако, в метаанализе этих исследований, проведенном в 2008 году Геддесом, Калабрезе и Гудвином, было установлено, что ламотрижин эффективен у пациентов с биполярной депрессией, при числе, необходимом для лечения (ЧНЛ), равном 11, или 7 при тяжелой депрессии. Обзор 2013 года пришел к заключению, что ламотрижин рекомендуется для поддерживающей терапии биполярного расстройства, когда преобладает депрессия, и что необходимы дальнейшие исследования для определения его роли в лечении острой биполярной депрессии и униполярной депрессии. Информации, рекомендующей его применение при других психических расстройствах, не найдено.
Шизофрения
Ламотрижин в качестве монотерапии не обладает существенной эффективностью при шизофрении. Однако, в различных публикациях и учебниках отмечается, что ламотрижин может быть добавлен к клозапину в качестве терапии аугментации у пациентов с частичным или отсутствующим ответом на лечение шизофрении. У этих пациентов наблюдалось статистически значимое улучшение положительных, отрицательных и аффективных симптомов. Ламотрижин не оказывает статистически значимого эффекта в сочетании с другими антипсихотиками, кроме клозапина, такими как: оланзапин, рисперидон, галоперидол, зуклопентиксол и другие.
Другие применения
Немедикаментозное применение включает лечение периферической нейропатии, невралгии тройничного нерва, кластерных головных болей, мигрени, визуального снега и снижение нейропатической боли, однако систематический обзор 2013 года показал, что хорошо спланированные клинические испытания не выявили эффективности ламотригина при нейропатической боли. Неофициальное применение в психиатрии включает лечение обсессивно-компульсивного расстройства, устойчивого к терапии, расстройства деперсонализации-дереализации, синдрома сохранения галлюцинаторного восприятия, шизоаффективного расстройства и пограничного расстройства личности. Эффективность при посттравматическом стрессовом расстройстве не доказана. Компания GlaxoSmithKline изучала ламотриджин для лечения СДВГ, но результаты были неоднозначными. Неблагоприятного воздействия на когнитивные функции не наблюдалось; однако единственным статистически значимым улучшением основных симптомов СДВГ стало повышение результатов в тесте Paced Auditory Serial Addition Test, который оценивает скорость обработки слуховой информации и вычислительные способности. Другое исследование показало, что ламотриджин может быть безопасным и эффективным вариантом лечения СДВГ у взрослых, сопровождающегося биполярным расстройством и рекуррентной депрессией.
Побочные эффекты
Побочные эффекты, такие как сыпь, лихорадка и усталость, очень серьезны, поскольку они могут указывать на начальные проявления синдрома Стивенса-Джонсона (ССД), токсического эпидермального некролиза (ТЭН), синдрома DRESS или асептического менингита. В инструкции по применению ламотригина содержится «чёрное» предупреждение о жизнеугрожающих кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), синдром DRESS и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Частота возникновения этих реакций повышается у пациентов, которые в настоящее время принимают или недавно прекратили прием противосудорожных препаратов на основе вальпроевой кислоты, поскольку эти препараты взаимодействуют таким образом, что снижается клиренс обоих лекарств и увеличивается эффективная доза ламотригина. Другие побочные эффекты включают алопецию (выпадение волос), потерю равновесия или нарушение координации, двоение в глазах, косоглазие, сужение зрачков, нечеткость зрения, головокружение и нарушение координации движений, сонливость, бессонницу, тревожность, яркие сновидения или кошмары, сухость во рту, язвы во рту, проблемы с памятью, перепады настроения, зуд, насморк, кашель, тошноту, расстройство пищеварения, боли в животе, потерю веса, нерегулярные или болезненные менструации и вагинит. Профиль побочных эффектов может различаться у разных групп пациентов. В исследованиях интервала QT у здоровых добровольцев ламотригин не вызывал удлинения интервала QT/QTc. У пациентов, принимающих антипсихотики, сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, спровоцированного приемом ламотригина.
Женщины
У женщин побочные эффекты возникают чаще, чем у мужчин. Женщинам, начинающим прием пероральных контрацептивов, содержащих эстроген, может потребоваться увеличить дозу ламотригина для поддержания его эффективности. Аналогично, у женщин может наблюдаться усиление побочных эффектов ламотригина после прекращения приема противозачаточных таблеток. Это может включать период без приема таблеток, когда уровни ламотригина в сыворотке крови увеличиваются вдвое. Обзорные исследования показали, что общий уровень врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию ламотригина внутриутробно, относительно низок (1-4%), что сопоставимо с частотой дефектов в общей популяции. Известно, что ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы человека (DHFR), в то время как другие, более сильные ингибиторы DHFR человека, такие как метотрексат, обладают тератогенным действием. Однако некоторые исследования свидетельствуют о безопасности применения ламотригина в период грудного вскармливания. Часто обновляемый обзор научной литературы классифицирует ламотригин как L3: умеренно безопасный.
Другие виды эффектов
Ламотригин связывается с меланиносодержащими тканями, такими как радужная оболочка глаза или кожа, богатая меланином. Долгосрочные последствия этого неизвестны. Известно, что ламотригин влияет на сон. Исследования с небольшим числом пациентов (10–15) показали, что ламотригин увеличивает продолжительность фазы быстрого сна, уменьшает количество сдвигов фаз, снижает продолжительность фазы медленного сна и не оказывает влияния на бодрствование, дневную сонливость и когнитивные функции. Однако ретроспективное исследование медицинских карт 109 пациентов выявило, что у 6,7% пациентов наблюдался "возбуждающий эффект", вызывающий непереносимую бессонницу, из-за чего лечение пришлось прекратить. Ламотригин может индуцировать тип припадков, известный как миоклонический подергивание, который обычно возникает вскоре после приема препарата. При лечении миоклонических эпилепсий, таких как ювенильная миоклоническая эпилепсия, обычно требуются более низкие дозы (и более низкие концентрации в плазме), поскольку даже умеренные дозы этого препарата могут вызывать приступы, включая тонико-клонические приступы, которые могут перерасти в эпилептический статус, представляющий собой неотложное состояние. Он также может вызвать миоклонический эпилептический статус. Это может подавлять высвобождение глутамата и аспартата, двух основных возбуждающих нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, но может обладать и дополнительными механизмами действия, поскольку его спектр действия шире, чем у других противоэпилептических препаратов, блокирующих натриевые каналы, таких как фенитоин, и он эффективен при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства, в то время как другие противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы, не эффективны, возможно, из-за его активности в отношении сигма-рецепторов. Кроме того, ламотригин имеет меньше побочных эффектов, чем другие, не связанные с ним противосудорожные препараты, известные своим ингибирующим действием на натриевые каналы, что еще больше подчеркивает его уникальные свойства. Это производное триазина, которое ингибирует натриевые каналы, чувствительные к напряжению, что приводит к стабилизации мембран нейронов. Он также блокирует кальциевые каналы L-, N- и P-типов и слабо ингибирует серотониновый 5-HT3 рецептор. Считается, что эти действия ингибируют высвобождение глутамата в корковых проекциях в вентральной полосатой области лимбической системы, а его нейропротекторные и антиглутаматные эффекты рассматриваются как перспективные факторы, способствующие его стабилизирующему настроения действию. Наблюдения за тем, что ламотригин снижает нейротрансмиссию, опосредованную рецептором GABA A в миндалевидном теле крысы, позволяют предположить, что может быть вовлечен и GABA-ергический механизм. Похоже, что ламотригин не повышает уровень ГАМК в крови у человека. Ламотригин не оказывает выраженного влияния на обычные рецепторы нейротрансмиттеров, на которые воздействуют противосудорожные препараты (адренергические, дофаминовые D1 и D2, мускариновые, GABA, гистаминергические H1, серотониновые 5-HT2 и N-метил-D-аспартат). Ингибирующее действие на транспортеры 5-HT, норадреналина и дофамина слабое. Ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, но неизвестно, достаточно ли этого эффекта для участия в механизме действия или увеличения риска для плода во время беременности. Ранние исследования механизма действия ламотригина изучали его влияние на высвобождение эндогенных аминокислот из срезов коры головного мозга крысы in vitro. Как и в случае противоэпилептических препаратов, действующих на натриевые каналы, зависящие от напряжения, ламотригин тем самым ингибирует высвобождение глутамата и аспартата, высвобождение которых индуцируется вератрином, активатором натриевых каналов, и был менее эффективен в ингибировании высвобождения ацетилхолина или ГАМК. При высоких концентрациях он не оказывал влияния на спонтанное или вызванное калием высвобождение аминокислот. Ламотригин быстро и полностью всасывается после перорального приема. Его абсолютная биодоступность составляет 98%, а максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 1,4–4,8 часов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пища не влияет на его биодоступность. Оценка среднего кажущегося объема распределения ламотригина после перорального приема варьируется от 0,9 до 1,3 л/кг. Это не зависит от дозы и аналогично после однократных и многократных доз как у пациентов с эпилепсией, так и у здоровых добровольцев. Ламотригин инактивируется путем глюкуронидации в печени. Ламотригин преимущественно метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит – неактивный 2-N-глюкуронидный конъюгат. Ламотригин вызывает меньше лекарственных взаимодействий, чем многие противосудорожные препараты, хотя фармакокинетические взаимодействия с карбамазепином, фенитоином и другими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты, могут сократить период полувыведения. Корректировка дозы должна основываться на клиническом ответе, но мониторинг может быть полезен для оценки соблюдения режима лечения. 2,3-Дихлорбензоилхлорид обрабатывается цианидом меди (I) с образованием ацилцианида. Затем его взаимодействуют с нитратной солью аминогуанидина, чтобы получить промежуточное соединение, которое циклизуется с образованием диаминотриазина, входящего в состав лекарственного препарата.
Регулятивные консультации в 2021 году
В марте 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о потенциальной возможности возникновения сердечных аритмий у людей с ранее существовавшими структурными или электрофизиологическими дефектами сердца. Это предупреждение вызвало обеспокоенность и споры в профессиональном сообществе. Исследование in vitro, проведенное в 2011 году, предсказало антиаритмическую активность класса IB при терапевтических концентрациях ламотригина, обусловленную его блокирующим действием на натриевые каналы. Таким образом, применение ламотригина у пациентов из групп риска может привести к увеличению интервала QRS на электрокардиограмме и повысить риск развития аритмий и внезапной смерти. Для обоснования данного предупреждения не были представлены ссылки на исследования, проведенные на людях, или данные постмаркетингового наблюдения в группах риска (то есть у людей со структурными заболеваниями сердца). В информации о препарате производителем упоминается исследование, проведенное на собаках. FDA рекомендовало проведение дополнительных исследований ламотригина и других противосудорожных препаратов, блокирующих натриевые каналы.
Исследования
Хотя ламотриджин используется для лечения судорог у младенцев, по состоянию на 2023 год его эффективность в этой возрастной группе была оценена лишь в одном исследовании. Нежелательные эффекты редко приводили к отмене препарата в этой возрастной группе, однако его эффективность в уменьшении частоты судорог оставалась неопределенной.