Жыныс жолдарымен берілетін инфекцияларға қарсы микробицидтер

Кіріспе

Фармакологиялық агенттер және химиялық заттар

Жыныстық жолмен берілетін инфекцияларға арналған микробицидтер – бұл кейбір микроорганизмдерді өлтіруге немесе жоюға қабілетті фармакологиялық агенттер мен химиялық заттар, олар әдетте жыныстық жолмен берілетін инфекцияларды қоздырады (мысалы, адам иммуножеткіштік вирусы). Микробицидтер – әртүрлі әсер ету механизмдері арқылы белсенділігін көрсететін химиялық қосылыстардың алуан тобы. Клиникалық сынақтарда микробицидтік белсенділігі зерттеліп жатқан бірнеше қосылыс бар. Микробицидтерді әртүрлі беру жүйелерінде жасауға болады, оның ішінде: гельдер, кремдер, лосьондар, аэрозольдік спрейлер, таблеткалар немесе қабықшалар (жыныстық қатынас уақытына жақын қолданылуы тиіс) және губкалар мен вагинальдық сақиналар (немесе белсенді ингредиенттерді ұзақ мерзімге босататын басқа да құрылғылар). Кейбір препараттар вагинальдық қолдану үшін, ал анальдық секспен айналысатындар үшін тікемелі қолдануға арналған. Жыныстық жолмен берілетін инфекциялардың (әсіресе, ВИЧ) алдын алудың көптеген тәсілдері болғанымен, қазіргі әдістер осы инфекциялардың таралуын тоқтатуға жеткіліксіз (әсіресе әйелдер мен дамып келе жатқан елдерде). Жыныстық қатынастан толығымен бас тарту бала көруді қалайтын немесе жыныстық зорлық-зомбылыққа ұшырау қаупі бар әйелдер үшін шынайы нұсқа емес. Мұндай жағдайларда микробицидтерді қолдану біріншілік қорғаныс (кондомсыз жағдайда) және екіншілік қорғаныс (кондом жыныстық қатынас кезінде жыртылса немесе сырғып кетсе) ретінде тиімді болуы мүмкін. Микробицидтер жұқтырған серікпен жыныстық қатынас кезінде ВИЧ жұқтыру қаупін азайтуда қауіпсіз және тиімді болуы мүмкін деген үміт бар.

Дитергенттер

Ноноксинол 9, натрий додецил сульфаты және Savvy (1,0% C31G) сияқты жуғыш заттар мен беттік белсенді микробицидтер микроорганизмдердің вирус қаптамасын, капсидін немесе липид мембранасын бұзу арқылы әрекет етеді. Жуғыш микробицидтер жас ұяшықтарды өлтіріп, дені сау шырышты қабықшалардың қорғаныш функциясын нашарлататындықтан, олар басқа заттарға қарағанда кем пайдалы. Сонымен қатар, клиникалық сынақтар осы заттардың HIV жұқтырудың алдын алуға тиімді екенін көрсетпеді. Осылайша, осы өнімдер класын микробицид ретінде зертханалық және клиникалық сынақтар көбінесе тоқтатылды.

Вагиналды қорғанысты күшейтушілер

Дұрыс вагинальды pH әдетте 4 шамасындағы pH-мен өте қышқыл болады. Алайда, сперманың сілтілік pH вагинальды pH-ты бейтараптандыруы мүмкін. Микробицидтердің бір түрі вагинальды секрециялардың pH-ын төмендету арқылы әрекет етеді, бұл патогенді микроорганизмдерді өлтіруі (немесе басқаша белсенділігін жоюы) мүмкін. Мұндай заттың бірі - BufferGel, спермицидтік және микробицидтік гель, ол вагинаның табиғи қорғаныш қышқылдығын сақтауға арналған. Бұл санаттағы препараттар (BufferGel-ді қоса алғанда) HIV инфекциясын болдырмауға тиімсіз екені дәлелденді.

Полианиондар

Полианиондық микробицидтер санатына каррагендер кіреді. Каррагендер – көптеген микробтар жасуша мембранасына алғашқы жабысу үшін биохимиялық рецептор ретінде пайдаланатын гепаран сульфатына химиялық тұрғыдан жақын, сызықты сульфатталған полисахаридтер отбасы. Осылайша, карраген және оның класындағы басқа микробицидтер вирус байланысуы үшін жалған рецепторлар ретінде әрекет етеді. ІІІ фазадағы көп орталықты клиникалық сынақтарда каррагенен препараттары (мысалы, 0,5% PRO 2000 және 3% Carraguard вагинальді микробицид гельдері) ВИЧ жұқтырудың алдын алуда тиімді екенін көрсетпеді. PRO 2000 қауіпсіз екені дәлелденді, бірақ ол әйелдерде ВИЧ инфекциясына шағу қаупін азайта алмады (бұл туралы 2009 жылдың желтоқсан айында жарияланған MDP 301 сынағының нәтижелерінде түсіндірілген). Сол сияқты, Carraguard-тың ІІІ фазадағы тиімділік сынағы дәрінің қолдануға қауіпсіз екенін, бірақ әйелдерде ВИЧ жұқтырудың алдын алуда тиімді еместігін көрсетті. Целлюлоза сульфаты – ВИЧ жұқтырудың алдын алуда тиімсіз деп табылған тағы бір микробицид. 2007 жылдың 1 ақпанында Халықаралық СПИД қоғамы целлюлоза сульфатының ІІІ фазадағы екі сынағы тоқтатылғанын хабарлады, себебі алдын ала нәтижелер бұл затты қолданған әйелдерде ВИЧ жұқтыру қаупінің артуы мүмкін екенін көрсетті. Целлюлоза сульфатын қолдану плацебоға қарағанда ВИЧ инфекциясының жоғары тәуекелімен байланысты болуының нақты себебі әлі анықталған жоқ. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының 2007 жылғы 16 наурыздағы микробицид препараттарына жасаған шолуында 60-тан астам қосылыс (2007 жылдың басында) әзірлену үстінде екені, ал жыл басында бес ІІІ фазалық сынақ әртүрлі препараттарды сынап баққандығы мәлім болды.

Наноөлшедегі дендримерлер

VivaGel – австралиялық Starpharma фармацевтикалық компаниясы өндірген, вирусқа қарсы қасиеттері бар жыныстық майлаушы зат. Белсенді ингредиенті – наноөлшемді дендримерлік молекула (вирустарға байланып, олардың организм жасушаларына әсер етуіне кедергі келтіреді). VivaGel-дің эксперименттік нәтижелері макак маймылдарында ВИЧ және жыныс мүшелері герпесінің жұқтыруын тоқтатуда 85–100% тиімділік көрсетті. Ол Австралия мен АҚШ-та дәрілік затты бекіту процесінің жануарлармен сынақтан өту кезеңінен өтті, одан кейін адам қауіпсіздігі бойынша алғашқы сынақтар жүргізіледі. Ұлттық денсаулық сақтау институты мен Ұлттық аллергия және жұқпалы аурулар институты VivaGel-ді әзірлеу мен сынау үшін 25,7 миллион доллар көлемінде гранттар берді. VivaGel дербес микробицид гель және вагинальді микробицид ретінде әзірленуде. Сондай-ақ, оны презервативтерде қолдану мүмкіндігі де қарастырылуда. VivaGel Сахара аймағындағы ЖИТС пандемиясын жеңілдетуге қосымша көмек көрсетеді деп үміттенілуде. Сондай-ақ, микробицидтер ВИЧ және басқа жыныстық жолмен жұғатын инфекциялардың таралуын тоқтатуға, мысалы, кейбір адам папиллома вирустары (АЖВ) мен герпес симплекс вирустары (ГСВ) қоздыратын инфекциялардың таралуын тоқтатуға көмектеседі деп күтілуде. 2009 жылы Starpharma компаниясы VivaGel-дің ВИЧ және ГСВ-ға қарсы вирусқа қарсы белсенділігін зерттеу нәтижелерін жариялады, онда жатыр мойнының жасуша үлгілері in vitro (сынақ түтігінде) сынақтан өтті. Құрал ВИЧ және ГСВ-ға қарсы жоғары тиімділік көрсетті. Нәтижелер қуандыратын болса да, зерттеу VivaGel-дің организмдегі әсерін бағаламады. Нақты жағдайда өнімді қолданатын әйелдер үшін нәтижелер нені білдіретіні әлі белгісіз; мысалы, жыныстық қатынастың (немесе сперманың) гельге тигізетін әсері (бұл көбінесе дәрінің қорғау қасиеттерін өзгертеді) әлі анықталған жоқ. CAPRISA 004 сынағы жергілікті тенофовир гелінің HSV 2-ге қарсы 51% қорғаныс беретінін көрсетті.

Артқы вирусқа қарсы дәрілер

Зерттеушілер микробицидтердің тағы бір класына, яғни антиретровирустық (АРВ) препараттарға назар аудара бастады. АРВ препараттары ВИЧ вирусының адам жасушасына енуіне немесе енгеннен кейін оның көбеюіне кедергі келтіру арқылы әрекет етеді. Алдын алу үшін сыналып жатқан АРВ препараттарының мысалдары: тенофовир, дапивирин (ВИЧ кері транскриптазасының диарилпиримидин ингибиторы) және UC 781. Бұл жаңа буын микробицидтерге назар аударылып, қолдау көрсетілуде, себебі олар қазіргі уақытта ВИЧ-пен ауырған адамдардың өмір сүру ұзақтығын арттыру (және өмір сапасын жақсарту) үшін қолданылатын АРВ препараттарының негізінде дамытылған. АРВ препараттары анадан балаға жүктілік кезінде ВИЧ жұқтырудың тік жолмен берілуіне, сондай-ақ вирусқа ұшырағаннан кейін ВИЧ инфекциясының дамуына қарсы да қолданылады. CAPRISA 004 – микробицидтердің тиімділігін зерттеудің 12-ші аяқталған және ВИЧ жұқтыруды қызу азайтуды көрсеткен алғашқы зерттеуі болды. Бұл сынақтың нәтижелері статистикалық тұрғыдан маңызды және вагинальді шырышты қабыққа жергілікті түрде қолданылатын АРВ препараттары ВИЧ (және басқа) патогендерге қарсы қорғаныс бере алатынын дәлелдейді. Препараттар инъекциялық немесе пероральді түрде жүйелік әрекет етуге қабілетті препараттар арқылы да қолданылуы мүмкін, бұлар PrEP ретінде белгілі. Инъекциялық препараттар айына бір рет сирек қолданылатындықтан тиімді болуы мүмкін. Дегенмен, мұндай өнімдерді қатаң бақылау қажет, және оларды тек рецепт бойынша алуға болады. Бұл тәсіл АРВ-ға төзімді ВИЧ штаммдарының пайда болу қаупін де білдіреді. Дамыған елдерде ерлермен жыныстық қатынас жасайтын ерлердің көпшілігі ноноксинол 9 құрамындағы майлау заттарын қолданады. Бұл олардың егер мұндай өнімдер саудаға түскен жағдайда, ректальді микробицидтерді қолдану идеясына ыңғайлы болатынын көрсетеді. Алайда, ректальді микробицидтердің даму деңгейі вагинальді микробицидтерге қарағанда төмен. Мұның бір себебі ректумның эпителиі жұқа, беті үлкен және иілгіштігі аз. Осы факторларға байланысты, вагинальді түрде тиімді микробицидтік препарат ректальді түрде қолданғанда тиімділігінің деңгейі өзгеше болуы мүмкін. 2010 жылдың қаңтар айында Ұлттық денсаулық институты Питтсбург университетіне ректальді микробицидтерді зерттеуді қаржыландыру үшін 17,5 миллион доллар көлемінде екі грант берді. Бұл зерттеуге 18-30 жас аралығындағы гомосексуал еркектер арасында ректальді микробицидтердің қолдануға қабілеттілігін зерттеу кіреді. Соңында, тиімді жергілікті микробицидтер бірнеше әрекет ету механизмдерін бірдей қолдануы мүмкін. Шындығында, вагинальді сақиналар сияқты ұзақ әрекет ететін препараттар әртүрлі әрекет ету механизмдері бар бірнеше белсенді ингредиенттерді жеткізуге қажетті технологияны ұсынуы мүмкін.

Researchers have begun to focus on another class of microbicides, the antiretroviral (ARV) agents. ARVs work either by preventing the HIV virus from entering a human host cell, or by preventing its replication after it has already entered. Examples of ARV drugs being tested for prevention include tenofovir, dapivirine (a diarylpyrimidine inhibitor of HIV reverse transcriptase) and UC 781. These next generation microbicides have received attention and support because they are based on the same ARV drugs currently used to extend the survival (and improve the quality of life) of HIV positive people. ARVs are also used to prevent vertical transmission of HIV from mother to child during childbirth, and are used to prevent HIV infection from developing immediately after exposure to the virus. CAPRISA 004 was the 12th microbicide efficacy study to be completed, and the first to demonstrate a significant reduction in HIV transmission. The results of this trial are statistically significant and offer proof of concept that ARVs, topically applied to the vaginal mucosa, can offer protection against HIV (and other) pathogens. Drugs might also be administered systemically through injectable or oral formulations known as PrEP. Injectable formulations may be desirable since they could be administered infrequently, possibly once a month. It is likely, however, that such products would need to be monitored closely and would be available only through prescription. This approach also carries the risk of emergence of ARV resistant strains of HIV. Substantial numbers of men who have sex with men in developed countries use lubricants containing nonoxynol 9. This suggests that they might be receptive to the concept of using topical rectal microbicides if such products were to become commercially available. However, the development of rectal microbicides is not as advanced as that of vaginal microbicides. One reason for this is that the rectum has a thinner epithelium, greater surface area and lower degree of elasticity than that of the vagina. Due to these factors, a microbicidal preparation that is effective when applied vaginally might have a different degree of effectiveness when applied rectally. In January 2010, the National Institutes of Health awarded two grants totaling $17.5 million to the University of Pittsburgh to fund research into rectal microbicides. That research will include investigations into product acceptability of rectal microbicides with homosexual men ages 18 to 30 years old. Ultimately, successful topical microbicides might simultaneously employ multiple modes of action. In fact, long acting formulations such as vaginal rings could provide the technology needed to deliver multiple active ingredients with different mechanisms of action.

Аяқталған клиникалық сынақтар

Микробицидтерді зерттеудегі маңызды жаңалық 2010 жылдың шілдесінде жарияланды, онда АРВ-ға негізделген микробицидтік гель ВИЧ-тің таралуын толыққанды болмаса да тоқтатуға көмектеседі деп хабарланды. Оңтүстік Африкадағы ЖҚС зерттеу бағдарламасы орталығы (CAPRISA) жүргізген сынақтар көрсетті, тенофовир вагинальді гель ретінде қолданылғанда, жыныстық қатынас кезінде ерлерден әйелдерге ВИЧ жұғуының алдын алуда 39% тиімділік көрсетті.

Тенофовир гелі

2010 жылдың шілдесінде Оңтүстік Африкадағы СПИД бағдарламасын зерттеу орталығы (CAPRISA) АРВ-ға негізделген, жергілікті қолданылатын микробицид ВИЧ жұқтыру мүмкіндігін азайтатынын көрсететін зерттеу нәтижелерін жариялады. CAPRISA 004 сынағы 889 әйелдің қатысуымен жүргізілді, мақсаты – 1% тенофовир гельінің еркектерден әйелдерге ВИЧ жұқтырудың алдын алуға қабілетін бағалау. Зерттеу нәтижесінде 1% тенофовир гелін қолданған әйелдерде плацебо гелін қолданған әйелдерге қарағанда ВИЧ жұқтыру көрсеткіші 39%-ға төмен болды. Сонымен қатар, тенофовир гелінің қауіпсіз екені анықталды. 2009 жылдың желтоқсан айында жарияланған ірі сынақ нәтижелері PRO 2000 препаратының қолданылуы қауіпсіз екенін көрсетті, бірақ ВИЧ жұқтыру қаупін азайтуда тиімді болмады. Бұл сынақ (MDP 301) Микробицидтерді дамыту бағдарламасымен қаржыландырылды. MDP 301 Оңтүстік Африка, Танзания, Уганда және Замбияда 9300-ден астам әйел еріктілердің қатысуымен өткізілді. PRO 2000 алған және плацебо алған топтарда ВИЧ жұқтырған әйелдер саны арасында ерекше айырмашылық байқалған жоқ. Бұл сынақ тиімді өнімге әкелмесе де, болашақ ВИЧ-тің алдын алу сынақтары үшін үлгі болды; ол ғылыми ақпаратты, әлеуметтік ғылымдар бөлігінен, қоғамдық қатысудан және сынақ қызметкерлерінің дайындығынан алынған сабақтарды ұсынды.

Карраген

Каррагинан ВПЧ және ВПГ жұқтырудың алдын алуға мүмкіндік береді, бірақ ВИЧ-ті емес. Қараңыз: Каррагинан#Медициналық қолданылуы

Каррагенен негізіндегі Carraguard препаратының III фазалық клиникалық сынағы 2008 жылы жарияланған нәтижелерге сәйкес, ВИЧ инфекциясына статистикалық әсер ете алмайтынын көрсетті. Зерттеу гельдің қауіпсіз екенін, ешқандай жанама әсері немесе қауіптілігі жоқтығын анықтады. Сондай-ақ, сынаққа қатысушылардың қолдану әдеттері туралы мәліметтер ұсынды.

Ноноксинол-9

Ноноксинол 9 – спермицид, ол ВИЧ инфекциясын алдын алу үшін жергілікті микробицид ретінде тиімсіз. Ноноксинол 9 инфекцияға бейім әйелдер жиі қолданғанда ВИЧ инфекциясының қаупін арттыратыны көрсетілгенімен, инфекция қаупі төмен әйелдер үшін контрацепция құралы ретінде қолданылуы мүмкін.

Қазіргі зерттеулер

Қазіргі уақытта қауіпсіз және тиімді жергілікті микробицидтерді әзірлеу жұмыстары жүргізілуде. Бірнеше түрлі гельдік құралымдар қазіргі уақытта III фазадағы клиникалық тиімділік сынақтарынан өтуде, ал тағы екі ондаған өнімдер әртүрлі даму кезеңдерінде. CAPRISA 004 зерттеуінің нәтижелері үміт берерлік болғанымен, тенофовир гелінен жасалған микробицидтің жұртшылыққа қолжетімді болуы үшін басқа клиникалық сынақтармен расталуы қажет болуы мүмкін. Бұл шешімді реттеуші органдар қабылдайды, әсіресе Оңтүстік Африкада. 2013 жылы VOICE зерттеуінің (MTN 003) нәтижелері жариялануға жоспарланған, бұл тағы бір кең ауқымды сынақ. VOICE әйелдерде ВИЧ жұқтыруын болдырмау үшін үш түрлі стратегияны бағалап жатыр: бір АРВ-ға негізделген микробицид және ауызға қабылданатын АРВ-дан тұратын екі схема. VOICE сынағы тәулігіне бір рет қолданылатын 1% тенофовирлі вагинальді гельді сынақтан өткізеді. VOICE, CAPRISA 004 сынағының растау сынағы болып есептеле ме, әлде есептелмей ме, қазіргі уақытта белгісіз, себебі ол басқа дозалау стратегиясын қолданды. Преэкспозициялық профилактика, немесе PrEP деп аталатын препараттар да даму процесінің әртүрлі кезеңдерінде сыналып жатыр. Ауызға немесе инъекция арқылы берілетін бұл препараттар ВИЧ жұқтырған жоқ адамдарды инфекциядан қорғау үшін АРВ-ларды қамтиды. Адамдар ВИЧ жұқтырғанға дейін АРВ-препараттарын қабылдайды, мақсаты – олардың жұқтыру қаупін азайту немесе инфекцияны болдырмау. PrEP-тің ықтимал артықшылықтарының бірі – оны адам өздігінен қолдана алады (серігімен келісу қажеттігі жоқ), және ол жыныстық қатынас уақытына тәуелді емес. Кондомды қолдану туралы серігімен келісе алмайтындар, ауызға қабылданатын (немесе инъекциялық) профилактикалық препаратты қолдану арқылы ВИЧ инфекциясын жұқтыру қаупін азайта алады деп үміттеніледі. Қазіргі уақытта PrEP әзірлеуде тенофовир және Трувада (тенофовир мен эмтрицитабиннен тұратын екі АРВ қосылысының комбинациясы) бар. PrEP тәсілінің бір қаупі – жүйелік айналымдағы препараттар уақыт өте келе АРВ-ға төзімді ВИЧ штаммдарын тудыруы мүмкін. Сондықтан жергілікті микробицидтер презервативтерге пайдалы әйелдер бастамасымен қолданылатын балама болуы мүмкін. Сахара асты Африканың кейбір мәдениеттерінде вагинальді майлау жағымсыз саналады. Қазіргі уақытта әзірленіп жатқан кейбір жергілікті микробицидтік препараттар майлаушы заттар ретінде жұмыс істейтіндіктен, мұндай "құрғақ жыныстық қатынас" дәстүрлері жергілікті микробицидтік бағдарламаларды іске асыруға кедергі келтіруі мүмкін. Алайда, өнімді қабылдау туралы соңғы деректер көптеген ерлер мен әйелдердің микробицидтік препарат бар гельдерді жыныстық қатынас кезінде пайдалануды ұнататынын көрсетіп тұр.

Efforts are underway to develop safe and effective topical microbicides. Several different gel formulations are currently undergoing testing in phase III clinical efficacy trials, and about two dozen other products are in various phases of development. Results from CAPRISA 004, while promising, may need to be confirmed by other clinical trials before the microbicide tenofovir gel is made available to the public. This decision rests with regulators, particularly in South Africa. In 2013, the VOICE study (MTN 003), another large scale trial, is scheduled to release results. VOICE is evaluating three different strategies to prevent HIV in women: one ARV based microbicide and two regimens consisting of oral ARVs on a daily basis. The VOICE trial is testing 1% tenofovir vaginal gel in a once daily formulation. It is not known at this time if VOICE will be considered a confirmatory trial for CAPRISA 004, which used a different dosing strategy. Products known as Pre Exposure Prophylaxis, or PrEP, are also being tested at various stages of the development process. These products, administered orally or via injection, would contain ARVs to protect HIV negative people from becoming infected. Individuals would receive ARVs before they were exposed to HIV, with the goal of lowering their risk or preventing infection. One of the potential advantages of PrEP is that an individual could use it autonomously (without the need to negotiate with a partner), and it is not dependent on the time of sex. It is hoped that those unable to negotiate condom use with their sexual partners would be able to reduce their risk of HIV infection with the use of an oral (or injectable) prophylactic drug. Current PrEP candidates in development include tenofovir and Truvada (a combination of two ARV compounds, tenofovir and emtricitabine). One potential risk of the PrEP approach is that drugs present in systemic circulation might, over time, create ARV resistant HIV strains. Thus, topical microbicides might provide a useful woman initiated alternative to condoms. Some sub Saharan African cultures view vaginal lubrication as undesirable. Since some topical microbicide formulations currently under development function as lubricants, such "dry sex" traditions may pose a barrier to the implementation of topical microbicidal programs. Recent data on product acceptability, however, show that many men and women enjoy using gels during sex that would contain a microbicidal drug.