Микробициды для профилактики инфекций, передающихся половым путем.

Введение

Фармакологические агенты и химические вещества

Микробициды для инфекций, передающихся половым путем, – это фармакологические агенты и химические вещества, способные убивать или уничтожать определенные микроорганизмы, обычно вызывающие инфекции, передающиеся половым путем (например, вирус иммунодефицита человека). Микробициды представляют собой разнообразную группу химических соединений, которые проявляют свою активность посредством различных механизмов действия. В клинических испытаниях разрабатываются и тестируются многочисленные соединения на предмет их микробицидной активности. Микробициды могут быть представлены в различных формах доставки, включая гели, кремы, лосьоны, аэрозольные спреи, таблетки или пленки (которые следует использовать непосредственно перед половым актом), а также губки и вагинальные кольца (или другие устройства, обеспечивающие постепенное высвобождение активного ингредиента). Некоторые из этих средств разрабатываются для вагинального применения и для ректального использования людьми, практикующими анальный секс. Несмотря на множество подходов к профилактике инфекций, передающихся половым путем, в целом (и ВИЧ в частности), существующих методов недостаточно для прекращения распространения этих инфекций (особенно среди женщин и в развивающихся странах). Сексуальное воздержание не является реалистичным вариантом для женщин, желающих иметь детей, или подвергающихся риску сексуального насилия. В таких ситуациях использование микробицидов может обеспечить как первичную защиту (в отсутствие презервативов), так и вторичную защиту (в случае разрыва или соскальзывания презерватива во время полового акта). Существует надежда, что микробициды окажутся безопасными и эффективными в снижении риска передачи ВИЧ при половом контакте с инфицированным партнером.

Моющие средства

Микробициды, являющиеся моющими и поверхностно-активными веществами, такие как ноноксинол 9, натрия додецилсульфат и Savvy (1,0% C31G), действуют, разрушая вирусную оболочку, капсид или липидную мембрану микроорганизмов. Поскольку моющие микробициды также убивают клетки организма-носителя и ухудшают барьерную функцию здоровых слизистых оболочек, они менее предпочтительны, чем другие препараты. Кроме того, клинические испытания не продемонстрировали эффективность этих средств в предотвращении передачи ВИЧ. В результате лабораторные и клинические испытания, оценивающие этот класс продуктов в качестве микробицидов, в основном были прекращены.

Усилители вагинальной защиты

Здоровый вагинальный pH обычно достаточно кислый, со значением pH около 4. Однако щелочной pH спермы может нейтрализовать вагинальный pH. Один из потенциальных классов микробицидов действует, снижая pH вагинальных выделений, что может уничтожать (или иным образом инактивировать) патогенные микроорганизмы. Одним из таких препаратов является BufferGel – спермицидный и микробицидный гель, разработанный для поддержания естественной защитной кислотности влагалища. Препараты данной категории (включая BufferGel) показали свою неэффективность в предотвращении ВИЧ-инфекции.

Полианионы

В полианионную категорию микробицидов входят каррагинаны. Каррагинаны – это семейство линейных сульфатированных полисахаридов, химически связанных с гепарансульфатом, который многие микробы используют в качестве биохимического рецептора для начального прикрепления к клеточной мембране. Таким образом, каррагинан и другие микробициды этого класса действуют как ложные рецепторы для связывания вирусов. Препараты каррагинана (такие как 0,5% PRO 2000 и 3% вагинальные микробицидные гели Carraguard) не продемонстрировали эффективности в предотвращении передачи ВИЧ в многоцентровых клинических исследованиях III фазы. Безопасность PRO 2000 была подтверждена, однако он не снизил риск ВИЧ-инфекции у женщин (как показало исследование MDP 301, результаты которого были опубликованы в декабре 2009 года). Аналогично, исследование эффективности Carraguard III фазы показало, что препарат безопасен в использовании, но неэффективен для предотвращения передачи ВИЧ у женщин. Сульфат целлюлозы – еще один микробицид, признанный неэффективным в предотвращении передачи ВИЧ. 1 февраля 2007 года Международное общество по борьбе со СПИДом объявило о прекращении двух исследований III фазы сульфата целлюлозы, поскольку предварительные результаты указывали на потенциальный повышенный риск ВИЧ-инфекции у женщин, использовавших это соединение. Удовлетворительного объяснения тому, почему применение сульфата целлюлозы ассоциировалось с более высоким риском заражения ВИЧ по сравнению с плацебо, не существует. Согласно обзору кандидатов в микробициды, проведенному Всемирной организацией здравоохранения 16 марта 2007 года, в разработке находится большое количество соединений (более 60 в начале 2007 года), и в начале этого года проводились пять исследований III фазы с использованием различных формул.

Дендримеры наноразмера

VivaGel – это сексуальная смазка с противовирусными свойствами, производимая австралийской фармацевтической компанией Starpharma. Активным ингредиентом является наноразмерная дендримерная молекула (которая связывается с вирусами и предотвращает их воздействие на клетки организма). Экспериментальные результаты, полученные с VivaGel, демонстрируют эффективность в 85–100% в блокировании передачи как ВИЧ, так и генитального герпеса у макак-резусов. Препарат прошёл этапы доклинических испытаний в рамках процесса одобрения лекарственного средства в Австралии и Соединенных Штатах, за которыми последуют первоначальные испытания на людях. Национальный институт здравоохранения и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний выделили гранты на общую сумму 25,7 миллиона долларов США на разработку и тестирование VivaGel. VivaGel разрабатывается как самостоятельный гель-микробицид и как интравагинальный микробицид. Также изучается возможность его применения в составе презервативов. Есть надежда, что VivaGel станет дополнительным средством для смягчения пандемии СПИДа в странах Африки к югу от Сахары. Также предполагается, что микробициды смогут блокировать передачу ВИЧ и других инфекций, передающихся половым путем, таких как инфекции, вызываемые определенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) и вирусами простого герпеса (ВПГ). В 2009 году компания Starpharma опубликовала результаты исследования, посвященного изучению противовирусной активности VivaGel против ВИЧ и ВПГ у людей, посредством тестирования цервиковагинальных образцов in vitro (в пробирке). Соединение продемонстрировало высокую эффективность против ВИЧ и ВПГ. Хотя результаты обнадеживают, в исследовании не оценивалось влияние VivaGel на организм человека. Пока неясно, что означают эти результаты для женщин, которые будут использовать продукт в реальных условиях; например, неизвестно, как половой акт (или сперма) повлияет на гель (что часто сказывается на защитных свойствах лекарственного средства). Исследование CAPRISA 004 показало, что местный гель тенофовира обеспечивает 51% защиту от HSV 2.

Антиретровирусные препараты

Исследователи начали уделять внимание другому классу микробицидов – антиретровирусным препаратам (АРВ). АРВ-препараты действуют либо путем предотвращения проникновения вируса ВИЧ в клетку-хозяина человека, либо путем блокирования его репликации после проникновения. Примеры АРВ-препаратов, тестируемых для профилактики, включают тенофовир, дапивирин (диарилпиримидиновый ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ) и UC 781. Эти микробициды нового поколения привлекли внимание и получили поддержку, поскольку они основаны на тех же АРВ-препаратах, которые в настоящее время используются для продления жизни (и улучшения качества жизни) людей, живущих с ВИЧ. АРВ-препараты также применяются для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку во время родов и для предотвращения развития ВИЧ-инфекции сразу после контакта с вирусом. CAPRISA 004 стало 12-м завершенным исследованием эффективности микробицидов и первым, продемонстрировавшим значительное снижение передачи ВИЧ. Результаты этого исследования статистически значимы и доказывают, что АРВ-препараты, применяемые местно на слизистой оболочке влагалища, могут обеспечить защиту от ВИЧ (и других) патогенов. Препараты также могут вводиться системно в виде инъекционных или пероральных форм, известных как PrEP. Инъекционные формы могут быть предпочтительны, поскольку их можно вводить нечасто, возможно, раз в месяц. Однако, вероятно, такие продукты потребуют тщательного мониторинга и будут доступны только по рецепту. Этот подход также сопряжен с риском появления штаммов ВИЧ, устойчивых к АРВ-препаратам. Значительное число мужчин, практикующих секс с мужчинами в развитых странах, используют лубриканты, содержащие ноноксинол-9. Это говорит о том, что они могут быть восприимчивы к идее использования местных ректальных микробицидов, если такие продукты станут коммерчески доступны. Однако разработка ректальных микробицидов находится на менее продвинутой стадии, чем разработка вагинальных микробицидов. Это связано с тем, что прямая кишка имеет более тонкий эпителий, большую площадь поверхности и меньшую эластичность, чем влагалище. Из-за этих факторов микробицидный препарат, эффективный при вагинальном применении, может иметь иную эффективность при ректальном применении. В январе 2010 года Национальные институты здоровья США выделили Университету Питтсбурга два гранта общей суммой 17,5 млн долларов на финансирование исследований ректальных микробицидов. Эти исследования будут включать оценку приемлемости ректальных микробицидов среди гомосексуальных мужчин в возрасте от 18 до 30 лет. В конечном итоге, успешные местные микробициды могут одновременно использовать несколько механизмов действия. Фактически, препараты пролонгированного действия, такие как вагинальные кольца, могут обеспечить технологию, необходимую для доставки нескольких активных ингредиентов с различными механизмами действия.

Researchers have begun to focus on another class of microbicides, the antiretroviral (ARV) agents. ARVs work either by preventing the HIV virus from entering a human host cell, or by preventing its replication after it has already entered. Examples of ARV drugs being tested for prevention include tenofovir, dapivirine (a diarylpyrimidine inhibitor of HIV reverse transcriptase) and UC 781. These next generation microbicides have received attention and support because they are based on the same ARV drugs currently used to extend the survival (and improve the quality of life) of HIV positive people. ARVs are also used to prevent vertical transmission of HIV from mother to child during childbirth, and are used to prevent HIV infection from developing immediately after exposure to the virus. CAPRISA 004 was the 12th microbicide efficacy study to be completed, and the first to demonstrate a significant reduction in HIV transmission. The results of this trial are statistically significant and offer proof of concept that ARVs, topically applied to the vaginal mucosa, can offer protection against HIV (and other) pathogens. Drugs might also be administered systemically through injectable or oral formulations known as PrEP. Injectable formulations may be desirable since they could be administered infrequently, possibly once a month. It is likely, however, that such products would need to be monitored closely and would be available only through prescription. This approach also carries the risk of emergence of ARV resistant strains of HIV. Substantial numbers of men who have sex with men in developed countries use lubricants containing nonoxynol 9. This suggests that they might be receptive to the concept of using topical rectal microbicides if such products were to become commercially available. However, the development of rectal microbicides is not as advanced as that of vaginal microbicides. One reason for this is that the rectum has a thinner epithelium, greater surface area and lower degree of elasticity than that of the vagina. Due to these factors, a microbicidal preparation that is effective when applied vaginally might have a different degree of effectiveness when applied rectally. In January 2010, the National Institutes of Health awarded two grants totaling $17.5 million to the University of Pittsburgh to fund research into rectal microbicides. That research will include investigations into product acceptability of rectal microbicides with homosexual men ages 18 to 30 years old. Ultimately, successful topical microbicides might simultaneously employ multiple modes of action. In fact, long acting formulations such as vaginal rings could provide the technology needed to deliver multiple active ingredients with different mechanisms of action.

Завершенные клинические испытания

В июле 2010 года был объявлен значительный прорыв в исследованиях микробицидов, согласно которому гель-микробицид на основе антиретровирусных препаратов (АРВ) может частично защищать от ВИЧ. Клиническое испытание, проведенное в Южной Африке под руководством Центра исследований программы СПИДа в Южной Африке (CAPRISA), показало, что антиретровирусный препарат тенофовир, используемый в виде вагинального геля, был эффективен на 39% в предотвращении передачи ВИЧ от мужчин к женщинам во время полового контакта.

Тенофовир гель

В июле 2010 года Центр исследований программы СПИДа в Южной Африке (CAPRISA) опубликовал результаты исследования, установившего доказательство концепции того, что топический микробицид на основе антиретровирусных препаратов (АРВ) может снизить вероятность передачи ВИЧ. Клиническое исследование CAPRISA 004 было проведено среди 889 женщин для оценки способности 1% геля тенофовира предотвращать передачу ВИЧ от мужчины к женщине. Исследование показало, что уровень инфицирования ВИЧ у женщин, использовавших 1% гель тенофовира, был на 39% ниже по сравнению с женщинами, использовавшими гель-плацебо. Кроме того, гель тенофовира был признан безопасным в ходе испытаний. Результаты более масштабного исследования, опубликованные в декабре 2009 года, показали, что PRO 2000 безопасен при применении, но неэффективен в снижении риска заражения ВИЧ. Это исследование (MDP 301) было спонсировано Программой разработки микробицидов. MDP 301 проводилось в Южной Африке, Танзании, Уганде и Замбии с участием более 9300 женщин-добровольцев. Не было выявлено значимой разницы в количестве женщин, заразившихся ВИЧ в группе, получавшей PRO 2000, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Несмотря на то, что это исследование не привело к созданию эффективного продукта, оно послужило моделью для будущих исследований по профилактике ВИЧ, предоставив научные данные и уроки, полученные в рамках его компонента социальных наук, вовлечения общественности и подготовки, проведенной сотрудниками исследования.

Каррагинан

Каррагинан может предотвращать передачу ВПЧ и ВПГ, но не ВИЧ. Подробнее см. в разделе «Каррагинан»#Медицинское применение.

Клиническое исследование фазы III препарата Carraguard на основе каррагинана, результаты которого были опубликованы в 2008 году, показало отсутствие статистически значимого влияния на инфицирование ВИЧ. Исследование также продемонстрировало безопасность геля, отсутствие побочных эффектов или увеличения рисков. Кроме того, в ходе исследования были получены данные о характере использования препарата участниками.

Ноноксинол-9

Ноноксинол 9, спермицид, неэффективен в качестве местного микробицида для профилактики ВИЧ-инфекции. Несмотря на то, что было показано, что частое использование ноноксинола 9 женщинами с высоким риском заражения повышает вероятность инфицирования ВИЧ, он по-прежнему остается вариантом контрацепции для женщин с низким риском.

Текущие исследования

В настоящее время предпринимаются усилия по разработке безопасных и эффективных местных микробицидов. Несколько различных гелевых составов в настоящее время проходят тестирование в клинических испытаниях III фазы, и около двух десятков других продуктов находятся на различных стадиях разработки. Результаты исследования CAPRISA 004, хотя и многообещающие, могут потребовать подтверждения другими клиническими испытаниями, прежде чем микробицид – гель тенофовира – станет доступен для широкой публики. Это решение зависит от регулирующих органов, особенно в Южной Африке. В 2013 году запланировано опубликовать результаты исследования VOICE (MTN 003), еще одного крупномасштабного исследования. В рамках исследования VOICE оцениваются три различные стратегии профилактики ВИЧ у женщин: один микробицид на основе антиретровирусных препаратов и два режима, состоящие из ежедневного приема антиретровирусных препаратов внутрь. Исследование VOICE тестирует 1% вагинальный гель тенофовира в форме для однократного ежедневного применения. На данный момент неизвестно, будет ли исследование VOICE рассматриваться как подтверждающее исследование CAPRISA 004, в котором использовалась иная схема дозирования. Также на различных стадиях разработки тестируются препараты, известные как доконтактная профилактика (PrEP). Эти препараты, вводимые перорально или инъекционно, содержат антиретровирусные препараты для защиты ВИЧ-отрицательных людей от инфицирования. Люди будут получать антиретровирусные препараты до возможного контакта с ВИЧ, с целью снижения риска заражения или его предотвращения. Одним из потенциальных преимуществ PrEP является возможность автономного использования (без необходимости согласовывать с партнером), а также независимость от времени полового акта. Есть надежда, что те, кому не удается договориться с сексуальными партнерами об использовании презервативов, смогут снизить риск заражения ВИЧ с помощью перорального (или инъекционного) профилактического препарата. В настоящее время в разработке находятся потенциальные кандидаты в PrEP, включая тенофовир и Truvada (комбинация двух антиретровирусных соединений – тенофовира и эмтрицитабина). Одним из потенциальных рисков подхода PrEP является возможность развития устойчивых к антиретровирусным препаратам штаммов ВИЧ из-за присутствия лекарств в системном кровообращении. Таким образом, местные микробициды могут стать полезной альтернативой презервативам, контролируемой женщиной. В некоторых культурах Африки к югу от Сахары вагинальная смазка считается нежелательной. Поскольку некоторые разрабатываемые местные микробицидные составы функционируют как смазочные материалы, подобные традиции "сухого секса" могут стать препятствием для внедрения программ по применению местных микробицидов. Однако недавние данные об приемлемости препаратов показывают, что многие мужчины и женщины получают удовольствие от использования гелей во время полового акта, содержащих микробицидный препарат.

Efforts are underway to develop safe and effective topical microbicides. Several different gel formulations are currently undergoing testing in phase III clinical efficacy trials, and about two dozen other products are in various phases of development. Results from CAPRISA 004, while promising, may need to be confirmed by other clinical trials before the microbicide tenofovir gel is made available to the public. This decision rests with regulators, particularly in South Africa. In 2013, the VOICE study (MTN 003), another large scale trial, is scheduled to release results. VOICE is evaluating three different strategies to prevent HIV in women: one ARV based microbicide and two regimens consisting of oral ARVs on a daily basis. The VOICE trial is testing 1% tenofovir vaginal gel in a once daily formulation. It is not known at this time if VOICE will be considered a confirmatory trial for CAPRISA 004, which used a different dosing strategy. Products known as Pre Exposure Prophylaxis, or PrEP, are also being tested at various stages of the development process. These products, administered orally or via injection, would contain ARVs to protect HIV negative people from becoming infected. Individuals would receive ARVs before they were exposed to HIV, with the goal of lowering their risk or preventing infection. One of the potential advantages of PrEP is that an individual could use it autonomously (without the need to negotiate with a partner), and it is not dependent on the time of sex. It is hoped that those unable to negotiate condom use with their sexual partners would be able to reduce their risk of HIV infection with the use of an oral (or injectable) prophylactic drug. Current PrEP candidates in development include tenofovir and Truvada (a combination of two ARV compounds, tenofovir and emtricitabine). One potential risk of the PrEP approach is that drugs present in systemic circulation might, over time, create ARV resistant HIV strains. Thus, topical microbicides might provide a useful woman initiated alternative to condoms. Some sub Saharan African cultures view vaginal lubrication as undesirable. Since some topical microbicide formulations currently under development function as lubricants, such "dry sex" traditions may pose a barrier to the implementation of topical microbicidal programs. Recent data on product acceptability, however, show that many men and women enjoy using gels during sex that would contain a microbicidal drug.