Фибраттар: метаболизмдік бұзылыстарда қолданылатын дәрілер класы

Кіріспе

Химиялық қосылыстар класы

Фармакологияда фибраттар – амфипатиялық карбонды қышқылдар мен эфирлер класы. Олар фибриндік қышқылдың (феноксиизобутир қышқылы) туындылары болып табылады. Олар негізінен гиперхолестеринемия (қандағы холестериннің жоғары деңгейі) сияқты метаболизмдік бұзылыстарды емдеу үшін қолданылады, сондықтан гиполипидемиялық препараттар болып саналады.

Медициналық қолданыстар

Фибраттар жоғары триглицерид және/немесе төмен HDL C деңгейімен сипатталатын және LDL C деңгейі жоғары немесе кішкентай тығыз LDL бөлшектерінің жоғары концентрациясымен қатар жүретін атерогенді дислипидемияны жақсартады. Фибраттарды LDL холестеринін (LDL C) деңгейін төмендететін және басқа липидтік көрсеткіштерге шектеулі әсер ететін статин препараттарымен салыстыруға болады. Клиникалық сынақтар көрсеткендей, статин мен фибраттарды бірге қолдану LDL C және триглицерид деңгейін айтарлықтай төмендетеді, сондай-ақ жоғары тығыздықты липопротеин холестеринінің (ЖДХС) деңгейін арттырады. Фибраттар гиперхолестеролемияның көптеген түрлерінде қосымша ем ретінде қолданылады, бірақ кейбір фибраттарды (мысалы, гемфиброзил) статинмен бірге қолдану рабдомиолиз қаупінің артуына байланысты қарсы көрсетіледі. Фибраттар триглицеридтер мен жоғары тығыздықты липопротеиндер (ЖТЛ) метаболизмін реттейтін гендік өнімдердің экспрессиясын бақылайтын пероксисомалық пролифераторлық белсенді рецептордың (PPAR) альфа түрін стимуляциялайды. Нәтижесінде май қышқылдарының, триглицеридтердің (ТГ) және VLDL синтезі төмендейді, ал ТГ-ні ыдырататын липопротеин липазасының синтезі күшейеді. Сонымен қатар, Apo A1 және АТФ байланыстыратын кассета А1 өндірісі жоғары реттеледі, бұл HDL арқылы кері холестерин тасымалының күшеюіне әкеледі. Осының нәтижесінде фибраттар ТГ деңгейін 50%-ға дейін төмендетеді және ЖДХС деңгейін 20%-ға дейін арттырады, бірақ LDL C өзгерістері айнымалы болуы мүмкін. Фибраттармен жүргізілген ірі масштабты сынақтар статинмен салыстырғанда аз, ал нәтижелері де толыққанды емес, бірақ фибраттармен емдеу кезінде төмен HDL C деңгейі мен жоғары ТГ (мысалы, ТГ > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл)) көрсеткіштері бар пациенттердің кіші тобында жүрек-қан тамырлары ауруларының азаюы туралы хабарламалар бар. Фибраттар көбінесе жақсы қабылданады, бірақ статинге ұқсас жанама әсерлерге ие. Сонымен қатар, олар холелитиаз қаупін арттырып, антикоагулянттардың әсерін ұзартады. Жиналған мәліметтер олардың диабеттік микроқан тамырларының асқынуларына қарсы қорғаныс әсері болуы мүмкін екенін көрсетеді. Клиникалық сынақтар оларды монотерапия ретінде қолдануды растайды. Фибраттар өлімге әкелмейтін жүрек шабуының санын азайтады, бірақ барлық себептерден болатын өлімді жақсартпайды, сондықтан олар тек статинге төзімсіз пациенттерге ғана көрсетіледі. LDL деңгейін төмендетуде аз тиімді болғанымен, фибраттардың ЖДХС деңгейін арттыру және триглицерид деңгейін төмендету қабілеті дислипидемия метаболикалық синдромның басқа белгілерімен (гипертония және 2 типті қант диабеті) байланысты болған кезде инсулинге қарсылықты азайтуға көмектеседі. Сондықтан олар көптеген гиперлипидемияларда қолданылады. Фенофибрат қабылдаған кейбір пациенттерде байқалатын сирек кездесетін ЖДХС деңгейінің парадоксалды төмендеуіне байланысты, АҚШ-тың FDA талабына сәйкес, фибратпен емді бастағаннан кейін алғашқы айларда ЖДХС деңгейін тексеру ұсынылады. Егер ЖДХС деңгейінің айқын төмендеуі анықталса, фибратпен емді тоқтату керек және ЖДХС деңгейі бастапқы деңгейге оралуына дейін бақылауда ұстау керек.

Fibrates improve atherogenic dyslipidemia characterized by high triglyceride and/or low HDL C levels and elevated concentrations of small dense LDL particles, with or without high LDL C levels. Fibrates may be compared to statin drugs, which reduce LDL cholesterol (LDL C) and have only limited effects on other lipid parameters. Clinical trials have shown that the combination of statins and fibrates results in a significantly greater reduction in LDL C and triglyceride levels and greater increases in high density lipoprotein cholesterol (HDL C) compared with monotherapy with either drug. Fibrates are used in accessory therapy in many forms of hypercholesterolemia, but the combination of some fibrates (e. g., gemfibrozil) with statins is contraindicated due to an increased risk of rhabdomyolysis. Fibrates stimulate peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha, which controls the expression of gene products that mediate the metabolism of triglycerides (TG) and high density lipoprotein (HDL). As a result, synthesis of fatty acids, TG and VLDL is reduced, whilst that of lipoprotein lipase, which catabolises TG, is enhanced. In addition, production of Apo A1 and ATP binding cassette A1 is up regulated, leading to increased reverse cholesterol transport via HDL. Consequently, fibrates reduce TG by up to 50% and increase HDL C by up to 20%, but LDL C changes are variable. Fewer large scale trials have been conducted with fibrates than with statins and the results are less conclusive, but reduced rates of cardiovascular disease have been reported with fibrate therapy in the subgroup of patients with low HDL C levels and elevated TG (e. g. TG > 2.3 mmol/L (200 mg/dL)). Fibrates are usually well tolerated but share a similar side effect profile to statins. In addition, they may increase the risk of cholelithiasis and prolong the action of anticoagulants. Accumulating evidence suggests that they may also have a protective effect against diabetic microvascular complications. Clinical trials do support their use as monotherapy agents. Fibrates reduce the number of non fatal heart attacks, but do not improve all cause mortality and are therefore indicated only in those not tolerant to statins. Although less effective in lowering LDL levels, the ability of fibrates to increase HDL and lower triglyceride levels seems to reduce insulin resistance when the dyslipidemia is associated with other features of the metabolic syndrome (hypertension and diabetes mellitus type 2). They are therefore used in many hyperlipidemias. Due to a rare paradoxical decrease in HDL C seen in some patients on fenofibrate, as per US FDA label change, it is recommended that the HDL C levels be checked within the first few months after initiation of fibrate therapy. If a severely depressed HDL C level is detected, fibrate therapy should be withdrawn, and the HDL C level monitored until it has returned to baseline.

Жанама әсерлер

Көптеген фибраттар жеңіл асқазан ауыруын және миопатияны (CPK деңгейінің жоғарылауымен қатар жүретін бұлшықет ауыруын) тудыруы мүмкін. Фибраттар холестериннің 7 альфа гидроксилазасы мен стеролдің 27 гидроксилазасының экспрессиясын төмендету арқылы өт қышқылының синтезін азайтады, соның салдарынан холестериннің тұнбаға түсуіне жағдай жасайды және өт тастарының пайда болу қаупін арттырады. Статиндермен бірге қолданғанда фибраттар рабдомиолиз – бұлшықет тінінің ерекше зақымдануы қаупін арттырады, бұл бүйрек жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. Липофильділігі төмен статиндер бұл реакцияға аз бейім, сондықтан оларды фибраттармен біріктіру липофильділігі жоғары статиндерге қарағанда қауіпсіз болуы мүмкін. Дәрілік токсикалық әсерлеріне бүйректің жедел зақымдануы жатады.