Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс химических соединений
Class of chemical compounds
В фармакологии фибраты — это класс амфипатических карбоновых кислот и эфиров. Они являются производными фибриновой кислоты (феноксиизомасляной кислоты). Они применяются при лечении различных нарушений обмена веществ, главным образом гиперхолестеринемии (повышенного уровня холестерина), и поэтому относятся к гиполипидемическим средствам.
In pharmacology, the fibrates are a class of amphipathic carboxylic acids and esters. They are derivatives of fibric acid (phenoxyisobutyric acid). They are used for a range of metabolic disorders, mainly hypercholesterolemia (high cholesterol), and are therefore hypolipidemic agents.
Медицинское применение
Фибраты улучшают атерогенную дислипидемию, характеризующуюся высоким уровнем триглицеридов и/или низким уровнем ЛПВП и повышенной концентрацией мелких плотных частиц ЛПНП, с высоким уровнем ЛПНП или без него. Фибраты можно сравнить со статинами, которые снижают уровень холестерина ЛПНП (ЛПНП-С) и оказывают лишь ограниченное влияние на другие липидные параметры. Клинические исследования показали, что комбинация статинов и фибратов приводит к значительному снижению уровня ЛПНП и триглицеридов и большему увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-С) по сравнению с монотерапией одним из препаратов. Фибраты используются в качестве дополнительной терапии при многих формах гиперхолестеринемии, но комбинация некоторых фибратов (например, гемфиброзила) со статинами противопоказана из-за повышенного риска рабдомиолиза. Фибраты стимулируют пероксисомный пролифератор-активированный рецептор (PPAR) альфа, который контролирует экспрессию генов, опосредующих метаболизм триглицеридов (ТГ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В результате снижается синтез жирных кислот, ТГ и VLDL, а усиливается синтез липопротеиновой липазы, которая катаболизирует ТГ. Кроме того, повышается продукция Apo A1 и ATP-связывающего кассета A1, что приводит к увеличению обратного транспорта холестерина через ЛПВП. Следовательно, фибраты снижают ТГ до 50% и повышают ЛПВП-С до 20%, но изменения ЛПНП-С варьируются. Проведено меньше масштабных исследований с фибратами, чем со статинами, и результаты менее убедительны, однако в подгруппе пациентов с низким уровнем ЛПВП-С и повышенным ТГ (например, ТГ > 2,3 ммоль/л (200 мг/дл)) при терапии фибратами зарегистрировано снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Фибраты обычно хорошо переносятся, но имеют схожий профиль побочных эффектов со статинами. Кроме того, они могут увеличить риск холелитиаза и усилить действие антикоагулянтов. Накопленные данные свидетельствуют о том, что они также могут оказывать защитное действие против диабетических микрососудистых осложнений. Клинические исследования подтверждают их использование в качестве монотерапии. Фибраты снижают число нефатальных инфарктов миокарда, но не улучшают общую смертность и, следовательно, показаны только пациентам, не переносящим статины. Хотя фибраты менее эффективны в снижении уровня ЛПНП, их способность повышать уровень ЛПВП и снижать уровень триглицеридов, по-видимому, снижает инсулинорезистентность при дислипидемии, связанной с другими признаками метаболического синдрома (гипертония и сахарный диабет 2 типа). Поэтому они используются при многих гиперлипидемиях. В связи с редким парадоксальным снижением уровня ЛПВП, наблюдаемым у некоторых пациентов, получающих фенофибрат, согласно изменению маркировки FDA США, рекомендуется проверять уровень ЛПВП в течение первых нескольких месяцев после начала терапии фибратами. Если обнаружен значительно сниженный уровень ЛПВП, терапию фибратами следует прекратить и контролировать уровень ЛПВП до возвращения к исходному уровню.
Fibrates improve atherogenic dyslipidemia characterized by high triglyceride and/or low HDL C levels and elevated concentrations of small dense LDL particles, with or without high LDL C levels. Fibrates may be compared to statin drugs, which reduce LDL cholesterol (LDL C) and have only limited effects on other lipid parameters. Clinical trials have shown that the combination of statins and fibrates results in a significantly greater reduction in LDL C and triglyceride levels and greater increases in high density lipoprotein cholesterol (HDL C) compared with monotherapy with either drug. Fibrates are used in accessory therapy in many forms of hypercholesterolemia, but the combination of some fibrates (e. g., gemfibrozil) with statins is contraindicated due to an increased risk of rhabdomyolysis. Fibrates stimulate peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha, which controls the expression of gene products that mediate the metabolism of triglycerides (TG) and high density lipoprotein (HDL). As a result, synthesis of fatty acids, TG and VLDL is reduced, whilst that of lipoprotein lipase, which catabolises TG, is enhanced. In addition, production of Apo A1 and ATP binding cassette A1 is up regulated, leading to increased reverse cholesterol transport via HDL. Consequently, fibrates reduce TG by up to 50% and increase HDL C by up to 20%, but LDL C changes are variable. Fewer large scale trials have been conducted with fibrates than with statins and the results are less conclusive, but reduced rates of cardiovascular disease have been reported with fibrate therapy in the subgroup of patients with low HDL C levels and elevated TG (e. g. TG > 2.3 mmol/L (200 mg/dL)). Fibrates are usually well tolerated but share a similar side effect profile to statins. In addition, they may increase the risk of cholelithiasis and prolong the action of anticoagulants. Accumulating evidence suggests that they may also have a protective effect against diabetic microvascular complications. Clinical trials do support their use as monotherapy agents. Fibrates reduce the number of non fatal heart attacks, but do not improve all cause mortality and are therefore indicated only in those not tolerant to statins. Although less effective in lowering LDL levels, the ability of fibrates to increase HDL and lower triglyceride levels seems to reduce insulin resistance when the dyslipidemia is associated with other features of the metabolic syndrome (hypertension and diabetes mellitus type 2). They are therefore used in many hyperlipidemias. Due to a rare paradoxical decrease in HDL C seen in some patients on fenofibrate, as per US FDA label change, it is recommended that the HDL C levels be checked within the first few months after initiation of fibrate therapy. If a severely depressed HDL C level is detected, fibrate therapy should be withdrawn, and the HDL C level monitored until it has returned to baseline.
Побочные эффекты
Большинство фибратов могут вызывать легкое расстройство желудка и миопатию (мышечную боль с повышением уровня КФК). Фибраты снижают синтез желчных кислот за счет подавления экспрессии холестерин-7α-гидроксилазы и стерол-27-гидроксилазы, что облегчает выпадение холестерина в осадок и повышает риск образования желчных камней. В сочетании со статинами фибраты увеличивают риск развития рабдомиолиза – непредсказуемого разрушения мышечной ткани, приводящего к почечной недостаточности. Менее липофильные статины реже вызывают эту реакцию и, вероятно, безопаснее комбинировать с фибратами, чем более липофильные. Лекарственная токсичность может включать острое повреждение почек.
Most fibrates can cause mild stomach upset and myopathy (muscle pain with CPK elevations). Fibrates decrease the synthesis of bile acid by down regulation of cholesterol 7 alpha hydroxylase and sterol 27 hydroxylase expression, therefore making it easier for cholesterol to precipitate and increasing the risk for gallstones. In combination with statin drugs, fibrates cause an increased risk of rhabdomyolysis, idiosyncratic destruction of muscle tissue, leading to kidney failure. The less lipophilic statins are less prone to cause this reaction, and are probably safer to be combined with fibrates than the more lipophilic statins are. Drug toxicity includes acute kidney injury.