Введение

Ранняя стадия ХЛЛ в бессимптомных случаях лучше поддается осторожному наблюдению, поскольку нет данных, свидетельствующих о том, что ранняя терапия может изменить течение заболевания. Иммунные дефекты возникают на ранних этапах ХЛЛ и повышают риск развития серьезных инфекций, которые следует адекватно лечить антибиотиками. По состоянию на 2021 год ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб и акалабрутиниб, часто рекомендуются в качестве терапии первой линии ХЛЛ. Ранее флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб использовались в качестве первоначального лечения у пациентов с удовлетворительным состоянием здоровья. В 2015 году ХЛЛ затронула около 904 000 человек во всем мире и привела к 60 700 смертям. В 2021 году предполагаемая заболеваемость ХЛЛ в Соединенных Штатах составила 21 250 новых случаев и 4320 смертей. Заболевание наиболее часто встречается у людей старше 65 лет из-за накопления генетических мутаций с течением времени. Мужчины диагностируются примерно в два раза чаще, чем женщины (соотношение 6,8 к 3,5). Это гораздо реже встречается у людей азиатского происхождения. У этих людей обычно нет симптомов. Реже заболевание выявляется только после того, как раковые клетки поражают костный мозг, что приводит к снижению количества эритроцитов, нейтрофилов или тромбоцитов. В то время как при ХЛЛ пораженные клетки распространяются из костного мозга, при СЛЛ – из лимфатической ткани. КЛЛ/СЛЛ МБЛ состоит из двух групп: при низком уровне КЛЛ/СЛЛ МБЛ количество моноклональных В-клеток в крови составляет <0,5x10⁹ клеток/л (т.е. 0,5x10⁹/л), а при высоком уровне КЛЛ/СЛЛ МБЛ – ≥0,5x10⁹/л, но <5x10⁹/л. У пациентов с количеством этих моноклональных В-клеток в крови >5x10⁹/л диагностируется ХЛЛ. КЛЛ/СЛЛ МБЛ с низким уровнем редко или никогда не прогрессирует в ХЛЛ, в то время как КЛЛ/СЛЛ МБЛ с высоким уровнем прогрессирует со скоростью 1–2% в год. Таким образом, ХЛЛ может проявляться у пациентов с длительным анамнезом высокого уровня КЛЛ/СЛЛ МБЛ. Для этих пациентов не существует установленного лечения, кроме наблюдения за развитием различных осложнений заболевания (см. лечение осложнений МБЛ) и их прогрессированием в ХЛЛ. Также сообщалось, что ХЛЛ трансформируется в другие, более агрессивные заболевания, такие как лимфобластная лимфома, волосатоклеточный лейкоз, высокозлокачественные Т-клеточные лимфомы, острый миелоидный лейкоз, рак легких, рак мозга, меланома глаза или кожи, опухоли слюнных желез и саркома Капоши. Хотя некоторые из этих трансформаций были обозначены как RT, Всемирная организация здравоохранения и большинство обзоров

Вовлечение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) редко встречается при хроническом лимфоцитарном лейкозе. К сообщаемым проявлениям относятся инвагинация, бактериальная контаминация тонкой кишки, колит и другие. Обычно осложнения со стороны ЖКТ при ХЛЛ возникают после трансформации Рихтера. На сегодняшний день зарегистрировано два случая вовлечения ЖКТ при хроническом лимфоцитарном лейкозе без трансформации Рихтера.

Причина

ХЛЛ также может быть вызвана рядом эпигенетических изменений, которые представляют собой адаптации, добавляющие метки к определенным последовательностям ДНК, но не изменяющие саму последовательность. При ХЛЛ эти изменения можно классифицировать как добавление трех различных метильных подгрупп (наивные B-клетки, B-клетки памяти и промежуточные), которые влияют на степень транскрипции данной последовательности ДНК. Некоторые значимые генетические мутации могут быть унаследованы. Поскольку не существует единой мутации, однозначно связанной с ХЛЛ во всех случаях, восприимчивость человека может возрастать при совместном унаследовании нескольких мутаций, ассоциированных с повышенным риском развития ХЛЛ. К 2020 году было идентифицировано 45 локусов восприимчивости. Из этих локусов 93% связаны с изменением экспрессии 30 генов, участвующих в иммунном ответе, выживании клеток или Wnt-сигнализации. Воздействие Agent Orange повышает риск развития ХЛЛ, а воздействие вируса гепатита С может увеличить этот риск. Четкой связи между воздействием ионизирующего излучения и риском развития ХЛЛ не установлено.

Молекулярное исследование периферической крови и цитометрия потока

Для установления диагноза хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) необходимо сочетание микроскопического исследования периферической крови и анализа лимфоцитов методом проточной цитометрии для подтверждения клональности и экспрессии маркерных молекул. Оба исследования легко выполнить, используя небольшой объем крови. Проточный цитометр позволяет исследовать экспрессию молекул на отдельных клетках во взвешенном состоянии. Это требует использования специфических антител к маркерным молекулам, снабженных флуоресцентными метками, которые распознаются прибором. При ХЛЛ лимфоциты генетически идентичны, поскольку происходят из одной и той же линии В-клеток, экспрессируя общие В-клеточные маркеры CD19 и CD20, при этом наблюдается аномальная экспрессия поверхностных маркеров CD5 и CD23. "Размазанные" клетки (smudge cells) возникают из-за недостатка виментина в раковых клетках – это тип белков цитоскелета, являющийся структурным компонентом клетки, поддерживающим ее внутреннюю форму и механическую устойчивость.

Поверхностные маркеры

Атипичная молекулярная картина на поверхности клетки включает коэкспрессию клеточных маркеров поверхности кластеров дифференцировки 5 (CD5) и 23. Кроме того, все клетки ХЛЛ у одного пациента являются клональными, то есть генетически идентичными. На практике это устанавливается путем обнаружения только одной из взаимоисключающих легких цепей антител – каппа или лямбда – во всей популяции аномальных В-клеток. Нормальные В-лимфоциты состоят из смеси различных клеток, продуцирующих антитела, что приводит к наличию как каппа-, так и лямбда-экспрессирующих клеток. Отсутствие нормального распределения этих В-клеток является одним из оснований для подтверждения клональности – ключевого элемента для установления диагноза любого В-клеточного злокачественного новообразования (В-клеточная неходжкинская лимфома). Система оценки ХЛЛ по Матутесу позволяет идентифицировать однородную подгруппу классической ХЛЛ, которая отличается от атипичной/смешанной ХЛЛ по экспрессии пяти маркеров (CD5, CD23, FMC7, CD22 и легкой цепи иммуноглобулинов). Система оценки ХЛЛ по Матутесу очень полезна для дифференциальной диагностики классической ХЛЛ и других хронических лимфопролиферативных заболеваний В-клеток, но не для иммунологического различия смешанной/атипичной ХЛЛ и лимфомы мантийной зоны (злокачественные В-клетки МЗЛ). Различение ХЛЛ и МЗЛ может быть улучшено путем добавления нерутинных маркеров, таких как CD54 и CD200. Среди рутинных маркеров наиболее информативным признаком является отношение средней интенсивности флуоресценции CD20/CD23. В то же время, экспрессия FMC7 может неожиданно вводить в заблуждение в пограничных случаях.

Сродственные заболевания

В прошлом случаи с похожим микроскопическим видом клеток крови, но с Т-клеточным фенотипом, назывались Т-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ). Однако сейчас они признаются отдельной группой заболеваний и классифицируются как Т-клеточные пролимфоцитарные лейкозы (Т-ПЛЛ). Важна точная диагностика Т-ПЛЛ, поскольку это редкое и агрессивное заболевание. ХЛЛ не следует путать с острым лимфобластным лейкозом – высокоагрессивным лейкозом, который чаще всего диагностируется у детей и эффективно лечится в педиатрической практике.

Целевая терапия

Целевая терапия воздействует на раковые клетки, атакуя специфическую мишень, с целью минимизировать вред для здоровых клеток. Препараты таргетной терапии, применяемые при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), включают венетоклакс (ингибитор Bcl-2), ибрутиниб и акалабрутиниб (ингибиторы тирозинкиназы Брутона), иделализиб и дувелизиб (ингибиторы некоторых форм фермента фосфоинозитид-3-киназы), а также моноклональные антитела против CD20 (ритуксимаб, офатумумаб и обинутузумаб) и CD52 (алемтузумаб). Важно отметить, что некоторые эффекты таргетной терапии, например, ингибиторов BCR, могут быть обусловлены нарушением взаимодействия клеток ХЛЛ с Т-клетками, стимулирующими рост опухоли.

Трансплантация стволовых клеток

Автологичная трансплантация стволовых клеток, использующая собственные клетки пациента, не излечивает.

Огнеупорная КЛЛ

Рефрактерная ХЛК – это заболевание, которое перестало благоприятно реагировать на лечение в течение шести месяцев после последней противоопухолевой терапии.

Во время беременности

Лейкемия редко встречается во время беременности, поражая примерно одну из 10 000 беременных женщин.

Прогноз

Прогноз может зависеть от типа генетической мутации, присутствующей у человека с ХЛЛ. Примерами генетических мутаций и связанных с ними прогнозов являются: мутации в области IGHV ассоциируются со средней общей выживаемостью (OS) более 20–25 лет, в то время как отсутствие мутаций в этой области – со средней OS 8–10 лет; делеция хромосомы 13q ассоциируется со средней OS 17 лет; трисомия хромосомы 12, а также делеция хромосомы 11q – со средней OS 9–11 лет. Длина теломер считается ценным прогностическим фактором выживаемости. Кроме того, установлено, что пол человека оказывает влияние на прогноз ХЛЛ и эффективность лечения. В частности, женщины, получающие определенные препараты, живут дольше (без прогрессирования заболевания), чем мужчины.

Эпидемиология

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным типом лейкемии в западном мире по сравнению с незападными регионами, такими как Азия, Латинская Америка и Африка. Во всем мире наблюдается, что мужчины заболевают ХЛЛ в два раза чаще, чем женщины. Средний возраст постановки диагноза составляет 70 лет. Однако у пожилых людей эта разница становится менее выраженной: после 80 лет новые случаи ХЛЛ диагностируются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. В том же году ожидается, что от ХЛЛ умрут 2620 мужчин и 1700 женщин (в общей сложности 4320 человек). В западных популяциях субклиническое течение "заболевания" может быть выявлено у 3,5% здоровых взрослых и у 8% людей старше 70 лет. Это означает, что небольшие клоны В-клеток с характерным для ХЛЛ фенотипом могут быть обнаружены у многих здоровых пожилых людей. Клиническое значение этих клеток остается неизвестным. В отличие от этого, ХЛЛ встречается редко в азиатских странах, таких как Япония, Китай и Корея, составляя менее 10% всех случаев лейкемии в этих регионах. Низкая заболеваемость наблюдается у японских иммигрантов в США, а также у африканских и азиатских иммигрантов в Израиле. Люди, проживающие вблизи районов с высоким уровнем промышленного загрязнения, имеют повышенный риск развития лейкемии, особенно ХЛЛ.

Направления исследований

В свете новых методов лечения, таких как таргетные препараты, роль трансплантации костного мозга снижается. Трансплантация костного мозга не рекомендуется в качестве терапии первой линии и рекомендуется только в специфических случаях, когда терапия первой линии оказалась неэффективной или отсутствует ответ на ингибиторы BCL 2. Исследователи из Ракового центра Абрамсона Медицинской школы Пенсильванского университета сообщили о предварительных успехах в использовании генной терапии посредством генетически модифицированных Т-клеток для лечения ХЛЛ. Результаты, опубликованные в августе 2011 года, основаны на данных трех пациентов, которым были введены модифицированные Т-клетки в кровь. Т-клетки были модифицированы для экспрессии генов, позволяющих клеткам пролиферировать в организме и уничтожать В-клетки, включая вызывающие лейкемию. У двух пациентов наступила ремиссия, а у третьего пациента количество лейкемических клеток уменьшилось на 70%. У одного из пациентов ХЛЛ был диагностирован 13 лет назад, и его лечение было безуспешным до участия в клиническом исследовании. Через неделю после введения Т-клеток лейкемические клетки в его крови исчезли. Т-клетки сохранялись в кровотоке пациентов в течение шести месяцев после процедуры, что означает их способность бороться с болезнью при возможном возвращении лейкемических клеток. Также проводятся исследования, направленные на терапию, воздействующую на сигнальный путь рецепторов В-клеток. Ингибиторы Syk – фостаматиниб и энтоспелетиниб – в настоящее время проходят клинические испытания. Исследование комбинации ибрутиниба и венетоклакса показало обнадеживающие результаты в небольшой группе пациентов. У пациентов с ХЛЛ, получающих иммунотерапию химерными Т-клетками с антигенным рецептором, наблюдается высокий процент ответа.