Ахроматопсия: врожденный монохромализм и его генетические причины.

Введение

Синдром врожденного нарушения зрения, вызывающий монохроматию.

Ахроматопсия, также известная как монохроматия колбочек, – это медицинский синдром, проявляющийся симптомами, связанными с пятью состояниями, наиболее заметным из которых является монохроматия. Исторически этот термин использовался для обозначения монохроматии в целом, но в настоящее время обычно относится только к аутосомно-рецессивному врожденному нарушению цветового зрения. Этот термин также применяется для описания церебральной ахроматопсии, хотя монохроматия обычно является единственным общим симптомом. К состояниям, входящим в синдром, относятся: монохромная цветослепота, низкая острота зрения и гемеропия (дневная слепота). Синдром также может проявляться в неполной форме с менее выраженными симптомами, включая остаточное цветовосприятие. По оценкам, ахроматопсия встречается у 1 из 30 000 новорожденных во всем мире.

Причина

Ахроматопсию иногда называют монохроматией палочек (в отличие от монохроматии синих колбочек), поскольку у ахроматов при электроретинографии в фотопических условиях выявляется полное отсутствие активности колбочек. Существует как минимум четыре генетические причины ахроматопсии, две из которых связаны с циклическими нуклеотидными ионными каналами (ACHM2, ACHM3), третья – с трансдуцином колбочковых фоторецепторов (GNAT2, ACHM4), а последняя остаётся неизвестной. Известные генетические причины включают мутации в циклических нуклеотидных ионных каналах колбочковых клеток CNGA3 (ACHM2) и CNGB3 (ACHM3), трансдуцине колбочковых клеток GNAT2 (ACHM4), субъединицах колбочковой фосфодиэстеразы PDE6C (ACHM5, OMIM 613093) и PDEH (ACHM6, OMIM 610024), а также ATF6 (ACHM7, OMIM 616517).

Патофизиология

Гемеролопический аспект ахроматопсии может быть диагностирован неинвазивно с помощью электроретинографии. Реакция при низких (скотопических) и средних (мезопических) уровнях освещенности будет нормальной, но реакция при высоких уровнях освещенности (фотопических) будет отсутствовать. Мезопический уровень приблизительно в сто раз ниже, чем клинический уровень, используемый для типичной электроретинограммы высокого уровня. В случаях, как описано, состояние обусловлено насыщением в нейронной части сетчатки, а не отсутствием фоторецепторов как таковых. В целом, молекулярный патомеханизм ахроматопсии заключается в неспособности должным образом контролировать или реагировать на измененные уровни цГМФ; особенно важно в зрительном восприятии, поскольку его уровень контролирует открытие циклических нуклеотидных ионных каналов (CNG). Снижение концентрации цГМФ приводит к закрытию CNG и, как следствие, к гиперполяризации и прекращению высвобождения глутамата. Нативные CNG сетчатки состоят из 2 α и 2 β субъединиц, которые в колбочковых клетках являются CNGA3 и CNGB3 соответственно. При экспрессии в одиночку CNGB3 не способен производить функциональные каналы, в то время как CNGA3 обладает такой способностью. Коассамблирование CNGA3 и CNGB3 приводит к образованию каналов с измененной мембранной экспрессией, ионной проницаемостью (Na+ против K+ и Ca2+), относительной эффективностью активации цАМФ/цГМФ, сниженной наружной ректификацией, мерцанием тока и чувствительностью к блокированию L-цис-дилтиаземом. Мутации, как правило, приводят к потере функции CNGB3 или к увеличению функции – часто повышенной аффинности к цГМФ – CNGA3. Уровни цГМФ контролируются активностью трансдуцина колбочковых клеток, GNAT2. Мутации в GNAT2, как правило, приводят к образованию усеченного и, предположительно, нефункционального белка, тем самым предотвращая изменение уровней цГМФ фотонами. Существует положительная корреляция между тяжестью мутаций в этих белках и выраженностью фенотипа ахроматопсии. Молекулярная диагностика может быть установлена путем идентификации биаллельных вариантов в генах-причинах. Подходы к молекулярно-генетическому тестированию, используемые при ахроматопсии, могут включать таргетный анализ распространенного варианта CNGB3 c.1148delC (p. Thr383IlefsTer13), использование многогенерационной панели или комплексное геномное тестирование.

The hemeralopic aspect of achromatopsia can be diagnosed non invasively using electroretinography. The response at low (scotopic) and median (mesopic) light levels will be normal but the response under high light level (photopic) conditions will be absent. The mesopic level is approximately a hundred times lower than the clinical level used for the typical high level electroretinogram. When as described; the condition is due to a saturation in the neural portion of the retina and not due to the absence of the photoreceptors per se. In general, the molecular pathomechanism of achromatopsia is either the inability to properly control or respond to altered levels of cGMP; particularly important in visual perception as its level controls the opening of cyclic nucleotide gated ion channels (CNGs). Decreasing the concentration of cGMP results in closure of CNGs and resulting hyperpolarization and cessation of glutamate release. Native retinal CNGs are composed of 2 α and 2 β subunits, which are CNGA3 and CNGB3, respectively, in cone cells. When expressed alone, CNGB3 cannot produce functional channels, whereas this is not the case for CNGA3. Coassembly of CNGA3 and CNGB3 produces channels with altered membrane expression, ion permeability (Na+ vs. K+ and Ca2+), relative efficacy of cAMP/cGMP activation, decreased outward rectification, current flickering, and sensitivity to block by L cis diltiazem. Mutations tend to result in the loss of CNGB3 function or gain of function—often increased affinity for cGMP—of CNGA3. cGMP levels are controlled by the activity of the cone cell transducin, GNAT2. Mutations in GNAT2 tend to result in a truncated and, presumably, non functional protein, thereby preventing alteration of cGMP levels by photons. There is a positive correlation between the severity of mutations in these proteins and the completeness of the achromatopsia phenotype. Molecular diagnosis can be established by identification of biallelic variants in the causative genes. Molecular genetic testing approaches used in achromatopsia can include targeted analysis for the common CNGB3 variant c.1148delC (p. Thr383IlefsTer13), use of a multigenerational panel, or comprehensive genomic testing.

ACHM2

Хотя некоторые мутации в CNGA3 приводят к усеченным и, предположительно, нефункциональным каналам, это не является общим случаем. Несмотря на то, что лишь немногие мутации были детально изучены, по крайней мере одна мутация приводит к образованию функциональных каналов. Любопытно, что эта мутация, T369S, вызывает выраженные изменения при экспрессии без CNGB3. Одним из таких изменений является снижение сродства к циклическому гуанозинмонофосфату. Другие включают появление субкондуктивности, изменение кинетики открытия/закрытия канала и увеличение проницаемости для кальция. Однако, когда мутантные каналы T369S ко-асемблируются с CNGB3, единственным сохраняющимся отклонением остается повышенная проницаемость для кальция. Хотя механизм, посредством которого это увеличение Ca2+ приводит к ахроматопсии, не совсем ясен, одна из гипотез заключается в том, что усиленный ток снижает отношение сигнал/шум. Другие идентифицированные мутации, такие как Y181C и другие мутации в S1-области, приводят к снижению плотности тока из-за неспособности канала транспортироваться к поверхности клетки. Такая потеря функции, безусловно, лишает конусную клетку способности реагировать на зрительные сигналы и вызывает ахроматопсию. По крайней мере, еще одна миссенс-мутация вне S1-области, T224R, также приводит к потере функции.

ACHM3

Хотя было охарактеризовано очень мало мутаций в CNGB3, подавляющее большинство из них приводит к образованию усеченных каналов, которые, предположительно, нефункциональны. Это в основном приводит к гаплоинсуффициенции, однако в некоторых случаях усеченные белки могут коасемблироваться с каналами дикого типа, оказывая доминантно-негативный эффект. Наиболее распространенная мутация при ACHM3, T383IfsX12, приводит к нефункциональному усеченному белку, который не обеспечивает правильную транспортировку к клеточной мембране. Три мутации, которые были изучены более подробно, демонстрируют ряд аномальных свойств, объединенных общей закономерностью. Мутация R403Q, расположенная в области пор канала, вызывает увеличение выпрямления наружного тока по сравнению с преимущественно линейной вольт-амперной характеристикой каналов дикого типа, одновременно с увеличением сродства к цГМФ. Другие мутации проявляют либо повышенную (S435F), либо пониженную (F525N) поверхностную экспрессию, но также демонстрируют повышенное сродство к цАМФ и цГМФ. Повышенное сродство к цГМФ и цАМФ у этих мутантов, вероятно, является причиной расстройства. Такое повышенное сродство приведет к каналам, нечувствительным к незначительным изменениям концентрации цГМФ, вызванным поступлением света в сетчатку.

ACHM4

При активации светом конусопсин вызывает обмен ГДФ на ГТФ в гуанидиннуклеотид-связывающем белке (G-белке) α-трансдуцирующем полипептиде 2 (GNAT2). Это приводит к высвобождению активированной α-субъединицы из ингибирующих β/γ-субъединиц. Эта α-субъединица затем активирует фосфодиэстеразу, которая катализирует превращение цГМФ в ГМФ, тем самым снижая ток через каналы CNG3. Поскольку этот процесс абсолютно важен для нормального цветового зрения, неудивительно, что мутации в GNAT2 приводят к ахроматопсии. Все известные мутации в этом гене приводят к образованию укороченных белков. Вероятно, эти белки нефункциональны и, следовательно, активированный светом конусопсин не вызывает изменения уровня цГМФ или гиперполяризации мембраны фоторецептора.

Генная терапия

Поскольку ахроматопсия связана лишь с несколькими отдельными мутациями генов, она является перспективным кандидатом для генной терапии. Генная терапия – это метод введения функциональных генов в клетки, нуждающиеся в них, для замены или подавления исходных аллелей, связанных с ахроматопсией, и тем самым частичного излечения. Генная терапия ахроматопсии изучается с 2010 года, когда удалось частично излечить ахроматопсию у собак. В настоящее время проводятся несколько клинических испытаний на людях с неоднозначными результатами. В июле 2023 года исследование показало положительные, но ограниченные улучшения при врожденной ахроматопсии CNGA3.

Огонек

С 2003 года кибернетическое устройство под названием "eyeborg" позволяет людям воспринимать цвета посредством звуковых волн. Этот вид сенсорной замены сопоставляет оттенок, улавливаемый камерой, закреплённой на голове, с высотой тона, воспринимаемой через костную проводимость, в соответствии с сонохроматической шкалой. Это даёт возможность ахроматикам (и даже полностью слепым) воспринимать или оценивать цвет объекта. Акромат и художник Нил Харбиссон стал первым, кто начал использовать "eyeborg" в начале 2004 года, что позволило ему начать рисовать в цвете. С тех пор он выступает в качестве представителя этой технологии, в частности, с докладом на TED Talk в 2012 году. Исследование, проведённое в 2015 году, показало, что ахроматы, использующие "Eyeborg" в течение нескольких лет, демонстрируют нейропластичность, что свидетельствует о том, что сенсорная замена стала для них интуитивно понятной.

Синяя монохроматичность конуса

Синяя монохроматика конусов (СМК) – еще одно генетическое заболевание, вызывающее монохроматию. Она имитирует многие симптомы неполной ахроматопсии и до открытия ее молекулярно-биологической основы часто называлась Х-сцепленной ахроматопсией, половой ахроматопсией или атипичной ахроматопсией. СМК возникает из-за мутаций или делеций генов OPN1LW и OPN1MW, расположенных на Х-хромосоме. Как рецессивное Х-сцепленное заболевание, СМК непропорционально часто встречается у мужчин, в отличие от типичной ахроматопсии.

Акроматопия мозга

Акроматопсия – это форма приобретенной цветовой слепоты, вызванная повреждением коры головного мозга. Повреждение чаще всего локализуется в зрительной области V4 зрительной коры (основная часть центра цвета), которая получает информацию от парвоцеллюлярного пути, участвующего в обработке цвета. Наиболее часто это вызвано физической травмой, кровоизлиянием или ростом опухолевой ткани. При одностороннем повреждении может возникнуть потеря цветового восприятия только в половине поля зрения; это называется гемиахроматопсией. Люди с церебральной акроматопсией обычно не испытывают других основных симптомов врожденной акроматопсии, поскольку фотопическое зрение сохраняет свою функцию. Цветовая агнозия проявляется в трудностях с узнаванием цветов, хотя способность воспринимать их сохраняется, что можно определить с помощью задач на подбор или категоризацию цветов.