Amino acid peptide hormone secreted by the thyroid gland
Кальцитонин — это пептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот, который секретируется парафолликулярными клетками (также известными как С-клетки) щитовидной железы (или эндостиля) у человека и других хордовых в конечно-лагочном теле. Он снижает уровень кальция в крови (Ca2+), оказывая действие, противоположное паратиреоидному гормону (ПТГ). Его роль у человека изучена не так хорошо, как у других животных, поскольку обычно он не играет существенной роли в регуляции нормального кальциевого гомеостаза. Кальцитонин относится к семейству белков, подобных кальцитонину. Ранее кальцитонин также называли тирокальцитонином.
Calcitonin is a 32 amino acid peptide hormone secreted by parafollicular cells (also known as C cells) of the thyroid (or endostyle) in humans and other chordates in the ultimopharyngeal body. It acts to reduce blood calcium (Ca2+), opposing the effects of parathyroid hormone (PTH). Its importance in humans has not been as well established as its importance in other animals, as its function is usually not significant in the regulation of normal calcium homeostasis. It belongs to the calcitonin like protein family. Historically calcitonin has also been called thyrocalcitonin.
Открытие
Кальцитонин был впервые выделен в очищенном виде в 1962 году Дугласом Гарольдом Коппом и Б. Чейни в Университете Британской Колумбии, Канада. Изначально предполагалось, что он секретируется паращитовидной железой, но Иэн Макинтайр и его группа в Королевском медицинском колледже (Royal Postgraduate Medical School) в Лондоне доказали, что он вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы. Доктор Копп назвал открытый гормон кальцитонином из-за его роли в поддержании нормального уровня кальция в организме.
Calcitonin was first purified in 1962 by Douglas Harold Copp and B. Cheney at the University of British Columbia, Canada. It was initially thought to be secreted by the parathyroid gland but was shown by Iain Macintyre and his team at the Royal Postgraduate Medical School, London, to be secreted by parafollicular cells of the thyroid gland. Dr. Copp named the discovered hormone calcitonin because of its role in 'maintaining normal calcium tone'.
Общие характеристики действующего вещества
Кальцитонин лосося быстро всасывается и выводится из организма. Пиковые концентрации в плазме достигаются в течение первого часа после введения. Исследования на животных показали, что кальцитонин преимущественно метаболизируется посредством протеолиза в почках после парентерального введения. Метаболиты лишены специфической биологической активности кальцитонина. Биодоступность при подкожном и внутримышечном введении у людей высока и сопоставима для обоих путей введения (71% и 66% соответственно). Кальцитонин характеризуется короткими периодами полувыведения при абсорбции и выведении, составляющими 10–15 минут и 50–80 минут соответственно. Кальцитонин лосося преимущественно и практически исключительно разрушается в почках, образуя фармакологически неактивные фрагменты молекулы. Следовательно, метаболический клиренс у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значительно ниже, чем у здоровых людей. Однако клиническая значимость этого наблюдения не установлена. Связывание с белками плазмы составляет 30–40%.
Salmon calcitonin is rapidly absorbed and eliminated. Peak plasma concentrations are attained within the first hour of administration. Animal studies have shown that calcitonin is primarily metabolised via proteolysis in the kidney following parenteral administration. The metabolites lack the specific biological activity of calcitonin. Bioavailability following subcutaneous and intramuscular injection in humans is high and similar for the two routes of administration (71% and 66%, respectively). Calcitonin has short absorption and elimination half lives of 10–15 minutes and 50–80 minutes, respectively. Salmon calcitonin is primarily and almost exclusively degraded in the kidneys, forming pharmacologically inactive fragments of the molecule. Therefore, the metabolic clearance is much lower in patients with end stage kidney failure than in healthy subjects. However, the clinical relevance of this finding is not known. Plasma protein binding is 30% to 40%.
Характеристики у пациентов
Существует взаимосвязь между подкожной дозой кальцитонина и максимальными концентрациями в плазме. После парентерального введения 100 МЕ кальцитонина максимальная концентрация в плазме крови находится в пределах приблизительно 200–400 пг/мл. Более высокие уровни в крови могут быть связаны с увеличением частоты возникновения тошноты, рвоты и секреторной диареи.
There is a relationship between the subcutaneous dose of calcitonin and peak plasma concentrations. Following parenteral administration of 100 IU calcitonin, peak plasma concentration lies between about 200 and 400 pg/ml. Higher blood levels may be associated with increased incidence of nausea, vomiting, and secretory diarrhea.
Доклинические данные о безопасности
На лабораторных животных были проведены стандартные исследования долгосрочной токсичности, репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности. Кальцитонин лосося не проявляет эмбриотоксического, тератогенного или мутагенного действия. У крыс, которым в течение года давали синтетический кальцитонин лосося, отмечали повышенную частоту аденом гипофиза. Это считается эффектом, специфичным для данного вида, и не имеет клинической значимости. Кальцитонин лосося не проникает через плацентарный барьер. У лактирующих животных, получавших кальцитонин, наблюдалось угнетение лактации. Кальцитонин секретируется в молоко.
Conventional long term toxicity, reproduction, mutagenicity, and carcinogenicity studies have been performed in laboratory animals. Salmon calcitonin is devoid of embryotoxic, teratogenic, and mutagenic potential. An increased incidence of pituitary adenomas has been reported in rats given synthetic salmon calcitonin for 1 year. This is considered a species specific effect and of no clinical relevance. Salmon calcitonin does not cross the placental barrier. In lactating animals given calcitonin, suppression of milk production has been observed. Calcitonin is secreted into the milk.
Фармацевтическое производство
Кальцитонин был выделен из ультимабранхиальных желез (желез, подобных щитовидной железе) рыб, особенно лосося. Кальцитонин лосося схож с кальцитонином человека, но обладает большей активностью. В настоящее время он производится либо с использованием технологии рекомбинантной ДНК, либо химическим пептидным синтезом. Было показано, что фармакологические свойства синтетических и рекомбинантных пептидов качественно и количественно эквивалентны. В недавнем клиническом исследовании подкожные инъекции кальцитонина снизили частоту переломов и уменьшили потерю костной массы у женщин с сахарным диабетом 2 типа, осложненным остеопорозом. Подкожные инъекции кальцитонина у пациентов с маниакальным синдромом привели к значительному снижению раздражительности, эйфории и гиперактивности, что делает кальцитонин перспективным средством для лечения биполярного расстройства. Однако дальнейшие исследования этого потенциального применения кальцитонина не проводились.
Calcitonin was extracted from the ultimobranchial glands (thyroid like glands) of fish, particularly salmon. Salmon calcitonin resembles human calcitonin, but is more active. At present, it is produced either by recombinant DNA technology or by chemical peptide synthesis. The pharmacological properties of the synthetic and recombinant peptides have been demonstrated to be qualitatively and quantitatively equivalent. In a recent clinical study, subcutaneous injections of calcitonin have reduced the incidence of fractures and reduced the decrease in bone mass in women with type 2 diabetes complicated with osteoporosis. Subcutaneous injections of calcitonin in patients with mania resulted in significant decreases in irritability, euphoria and hyperactivity and hence calcitonin holds promise for treating bipolar disorder. However no further work on this potential application of calcitonin has been reported.
Исследования
В дополнение к инъекционным и назальным спреям лекарственных форм кальцитонина лосося, неинвазивные пероральные формы пептида в настоящее время находятся в стадии клинической разработки. Короткий период полувыведения этого пептида в сыворотке крови послужил причиной ряда попыток повысить концентрацию в плазме. Пептид комплексируется с макромолекулой, которая действует как усилитель абсорбции посредством трансклеточного пути и, кроме того, защищает пептид от агрессивной кислотности и ферментативных условий желудочно-кишечного тракта. Эта комплексизация слабая, нековалентная и обратимая, при этом препарат химически не модифицируется. После прохождения через кишечник, носитель высвобождает пептид. Одним из наиболее изученных пероральных препаратов является динатриевая соль 5 CNAC перорального кальцитонина. Эта новая пероральная платформа в ряде клинических исследований на различных этапах продемонстрировала многообещающий улучшенный фармакокинетический профиль, высокую биодоступность, установленную безопасность и сопоставимую эффективность с назальным кальцитонином, особенно при лечении постменопаузальной потери костной массы.
In addition to the injectable and nasal spray dosage forms of the salmon calcitonin, noninvasive oral formulations of the peptide are currently under clinical development. The short half life of this peptide in serum triggered several attempts to enhance plasma concentrations. The peptide is complexed with a macromolecule that acts as an absorption enhancer through the transcellular pathway and, additionally, protects the peptide from the harsh pH and enzymatic conditions of the GI tract. This complexation is weak, noncovalent and reversible and the drug remains chemically unmodified. After passage through the intestine, the delivery agent dissociates from the peptide. One of the extensively studied oral formulations is the disodium salts of 5 CNAC oral calcitonin. This novel oral platform in a number of clinical trials at different phases has demonstrated promising enhanced pharmacokinetic profile, high bioavailability, well established safety and comparable efficacy to that of nasal calcitonin especially for treatment of postmenopausal bone loss.