Введение

Лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и других заболеваний

препарат с похожим названием, производный от омепразола

Омепразол, продаваемый под торговыми марками Prilosec и Losec, среди прочих, – это лекарственное средство, используемое для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), язвенной болезни и синдрома Золлингера-Эллисона. Он также применяется для профилактики кровотечений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с высоким риском. Его можно принимать внутрь или вводить внутривенно. Также он доступен в комбинированной фиксированной дозе омепразол/бикарбонат натрия под названиями Zegerid и Konvomep. Распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль, боль в животе и повышенное газообразование в кишечнике. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в виде дженериков. В США препарат также можно приобрести без рецепта.

Медицинское применение

Омепразол может использоваться для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), пептических язв, эрозивного эзофагита, синдрома Золлингера-Эллисона и эозинофильного эзофагита. Амоксициллин может быть заменен метронидазолом у пациентов с аллергией на пенициллин.

Долговременное применение

Долгосрочное применение ИПП тесно связано с развитием доброкачественных полипов из фундических желез (что отличается от полипоза фундических желез); эти полипы не вызывают рак и исчезают после прекращения приема ИПП. Связи между применением ИПП и раком не выявлено, однако использование ИПП может маскировать рак желудка или другие серьезные заболевания желудка, и врачи должны учитывать этот эффект. Существует потенциальная связь между длительным применением и деменцией, требующая дальнейшего изучения для подтверждения. В обзорной статье, опубликованной в U.S. Pharmacist в 2013 году, указано, что длительное применение ИПП связано со снижением всасывания кальция (что повышает риск остеопороза и переломов), снижением всасывания магния (что может приводить к электролитным нарушениям) и повышенным риском определенных инфекций, таких как Clostridium difficile и внебольничная пневмония. Авторы предполагают, что это связано со снижением выработки желудочной кислоты.

Беременность и грудное вскармливание

Безопасность применения омепразола беременным или кормящим женщинам не установлена. Эпидемиологические данные не выявили повышенного риска серьезных врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей, принимавших омепразол во время беременности.

Взаимодействия

Важные лекарственные взаимодействия встречаются редко. Однако наиболее значимым серьезным взаимодействием с другими лекарственными средствами является снижение активации клопидогрела при совместном приеме с омепразолом. Хотя это до сих пор вызывает споры, это может повысить риск инсульта или инфаркта миокарда у пациентов, принимающих клопидогрел для профилактики этих состояний. Это взаимодействие возможно, поскольку омепразол является ингибитором ферментов CYP2C19 и CYP3A4. Клопидогрел – это неактивное пролекарство, которое частично зависит от CYP2C19 для превращения в активную форму. Ингибирование CYP2C19 может блокировать активацию клопидогрела, что может снизить его эффективность. Почти все бензодиазепины метаболизируются посредством путей CYP3A4 и CYP2D6, и ингибирование этих ферментов приводит к увеличению площади под кривой (то есть суммарного эффекта препарата во времени после определенной дозы). Другие примеры лекарственных средств, метаболизм которых зависит от CYP3A4, включают эсциталопрам, варфарин, оксикодон, трамадол и оксиморфон. Концентрация этих препаратов может повышаться при их одновременном применении с омепразолом. Омепразол также является конкурентным ингибитором P-гликопротеина, как и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП). Препараты, для абсорбции которых необходима кислая среда желудка (например, кетоконазол или атазанавир), могут плохо всасываться, в то время как кислотолабильные антибиотики (например, эритромицин, который является очень сильным ингибитором CYP3A4) могут всасываться в большей степени, чем обычно, из-за более щелочной среды желудка. Ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, могут повышать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Фармакология

Омепразол необратимо блокирует ферментную систему париетальных клеток, необходимую для секреции соляной кислоты в желудке. Это специфический ингибитор H/K-АТФазы – фермента, необходимого для заключительного этапа секреции соляной кислоты.

Механизм действия

Омепразол является селективным и необратимым ингибитором протонной помпы. Он подавляет секрецию желудочной кислоты, специфически ингибируя H+/K+ АТФазу, расположенную на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Поскольку эта ферментная система считается кислотным (протонным, или H+) насосом в слизистой оболочке желудка, омепразол блокирует конечный этап продукции кислоты. Ингибирующий эффект омепразола проявляется в течение 1 часа после перорального приема. Максимальный эффект достигается через 2 часа. Продолжительность ингибирования составляет до 72 часов. После прекращения приема омепразола исходная секреторная активность желудочной кислоты восстанавливается через 3–5 дней. Ингибирующее действие омепразола на секрецию кислоты достигает плато после 4 дней повторного ежедневного применения.

Фармакокинетика

Всасывание омепразола происходит в тонком кишечнике и обычно завершается в течение 3–6 часов. Системная биодоступность омепразола после повторных доз составляет около 60%. Объем распределения омепразола составляет 0,4 л/кг. Он обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови – 95%. Кроме того, большинство источников рекомендуют выдерживать не менее 30 минут после приема омепразола перед едой (не менее 60 минут для препаратов омепразола с немедленным высвобождением, содержащих бикарбонат натрия, таких как Zegerid).

Химия

Омепразол содержит трикоординированный сульфонилсер в пирамидальной структуре и поэтому может существовать в виде (S)- или (R)-энантиомеров. Омепразол является рацематом – равновесной смесью этих двух энантиомеров. В кислых условиях канальцев париетальных клеток оба энантиомера превращаются в ахиральные продукты (сульфеновая кислота и сульфенамидная конфигурации), которые реагируют с цистеиновой группой H+/K+ АТФазы, тем самым подавляя способность париетальных клеток вырабатывать желудочную кислоту. Компания AstraZeneca также разработала эзомепразол (Nexium), который является эвтомером – исключительно (S)-энантиомером, в отличие от омепразола, являющегося рацематом. Омепразол подвергается хиральному переключению in vivo, в результате которого неактивный (R)-энантиомер превращается в активный (S)-энантиомер, удваивая концентрацию активной формы. Это хиральное переключение осуществляется изоферментом CYP2C19 цитохрома P450, который представлен неравномерно в разных популяциях людей. Пациенты, которые неэффективно метаболизируют препарат, называются "медленными метаболизаторами". Распространенность фенотипа медленного метаболизма значительно варьируется в зависимости от популяции: от 2,0 до 2,5% среди афроамериканцев и белых американцев до более 20% среди азиатов. Ряд фармакогеномных исследований предполагает, что лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) должно быть персонализировано с учетом статуса метаболизма CYP2C19.

Измерение в жидкостях организма

Омепразол может быть количественно определен в плазме или сыворотке крови для контроля терапии или подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов. Концентрации омепразола в плазме крови обычно находятся в диапазоне 0,2–1,2 мг/л у пациентов, получающих препарат перорально в терапевтических целях, и 1–6 мг/л у пациентов с острой передозировкой. Для разделения эзомепразола и рацемического омепразола доступны энантиомерные хроматографические методы.

История

Омепразол был впервые произведен в 1979 году шведской компанией AB Hässle, входящей в состав Astra AB. Он стал первым из ингибиторов протонного насоса (ИПП). Компания Astra AB, ныне AstraZeneca, вывела его на рынок как средство от язвенной болезни под названием Losec в Швеции. Впервые в Соединенных Штатах он был продан в 1989 году под торговой маркой Losec. В 1990 году, по запросу Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, торговое название Losec было изменено на Prilosec, чтобы избежать путаницы с диуретиком Lasix (фуросемидом). Новое название, в свою очередь, привело к путанице между омепразолом (Prilosec) и флуоксетином (Prozac) – антидепрессантом. По мере истечения срока действия патентов AstraZeneca по всему миру, многие компании начали выпускать генерические версии препарата под различными торговыми марками. Омепразол был предметом патентного разбирательства в США. Изобретение заключалось в применении двух различных покрытий к лекарственной форме в виде таблетки, чтобы обеспечить нераспад омепразола до достижения целевого участка действия в желудке. Несмотря на то, что решение с использованием двух покрытий казалось очевидным, патент был признан действительным, поскольку сама проблема и ее источник были неочевидны и были выявлены патентообладателем. В сентябре 2023 года AstraZeneca объявила о выплате 425 миллионов долларов США для урегулирования исков о продуктовой ответственности, связанных с препаратом Prilosec в Соединенных Штатах.

Торговые марки

Торговые марки включают Losec, Prilosec, Zegerid, Miracid и Omez.