Введение
Изотип антител
Иммуноглобулин D (IgD) – это изотоп антител, составляющий около 1% белков в плазматических мембранах незрелых B-лимфоцитов, где он обычно ко-экспрессируется с другим антителом на поверхности клеток, называемым IgM. IgD также продуцируется в секретируемой форме, обнаруживаемой в очень небольших количествах в сыворотке крови и составляющей 0,25% иммуноглобулинов сыворотки. Относительная молекулярная масса и период полувыведения секретируемого IgD составляют 185 кДа и 2,8 дня соответственно. Секретируемый IgD продуцируется в виде мономерного антитела, состоящего из двух тяжелых цепей дельта (δ) класса и двух легких цепей Ig.
Функция
Функция IgD оставалась загадкой в иммунологии с момента ее открытия в 1964 году. IgD присутствует у видов от хрящевых рыб до человека (с возможным исключением птиц). Это почти повсеместное распространение у видов, обладающих адаптивной иммунной системой, указывает на то, что IgD может быть столь же древним, как и IgM, и предполагает наличие у IgD важных иммунологических функций. В В-клетках функция IgD заключается в передаче сигнала для активации этих клеток. Активированные В-клетки готовы участвовать в защите организма как часть иммунной системы. В процессе дифференцировки В-клеток IgM является единственным изотопом, экспрессируемым незрелыми В-клетками. Экспрессия IgD начинается, когда В-клетки покидают костный мозг для заселения периферических лимфоидных тканей. Достигнув зрелого состояния, В-клетки коэкспрессируют как IgM, так и IgD. Исследование 2016 года, проведенное Убельхартом и его коллегами, показало, что сигнализация IgD запускается только повторными мультивалентными иммуногенами, в то время как IgM может быть запущена как растворимыми мономерными, так и мультивалентными иммуногенами. Мыши с нокаутом по гену Cδ (мыши, генетически модифицированные для прекращения продукции IgD) не имеют значимых внутренних дефектов В-клеток. IgD может играть определенную роль в аллергических реакциях. Было обнаружено, что IgD связывается с базофилами и тучными клетками и активирует их для выработки антимикробных факторов, участвующих в иммунной защите дыхательных путей у человека. Он также стимулирует базофилы к высвобождению факторов, поддерживающих гомеостаз В-клеток. Это согласуется с уменьшением количества периферических В-клеток, снижением уровня IgE в сыворотке и нарушением первичного IgG1-ответа у мышей с нокаутом по гену IgD.
Структурное разнообразие
IgD демонстрирует структурное разнообразие в ходе эволюции позвоночных, поскольку является структурно гибким локусом, дополняющим функцию IgM. Важной особенностью IgD является его способность замещать функцию IgM при дефектах IgM. B-клетки могут экспрессировать IgD посредством альтернативного сплайсинга РНК и переключения классов. Альтернативный сплайсинг происходит у всех челюстноротых позвоночных, а переключение классов – только у высших позвоночных и способствует увеличению разнообразия IgD. У челюстноротых рыб структура постоянной области характеризуется высоким разнообразием и амплификацией экзонов Cδ. IgD человека, благодаря своей H-области, взаимодействует с гепарином и гепарансульфатными протеогликанами, экспрессируемыми в базофилах и тучных клетках. В незрелых B-клетках, преимущественно экспрессирующих транскрипт μ, экспрессия ZFP318 отсутствует, однако в зрелых B-клетках, экспрессирующих как IgM, так и IgD, синтезируются и δ, и μ транскрипты, и экспрессируется ZFP318. Исследования на мышах показали, что нокауты гена ZFP318 приводят к отсутствию экспрессии IgD.
Активация иммунной системы через IgD
Врожденные и адаптивные иммунные ответы могут быть активированы посредством мембранно-связанного IgD, который функционирует как часть комплексов рецепторов В-клеток (BCR), тучных клеток и базофилов. Вопреки современным представлениям о том, что эти активированные иммунные ответы, опосредованные экспрессией IgD, могут усугублять аутоиммунные заболевания и аллергическое воспаление, исследование 2010 года, проведенное Нгуен Т.Г. и соавторами, впервые продемонстрировало, что лечение моноклональными анти-IgD антителами, активирующими В-клетки, может снизить тяжесть заболевания в животной модели коллаген-индуцированного артрита и при хронической контактной гиперчувствительности. Исследования показали, что уровни секретируемого IgD обычно повышены у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, и недавно было установлено, что IgD усиливает активацию периферических мононуклеарных клеток у пациентов с ревматоидным артритом (РА), что привело к гипотезе о том, что IgD может служить иммунотерапевтической мишенью для лечения РА. Активированные иммунные ответы посредством IgD BCR и секретируемого IgD могут оказывать подавляющее действие на аутоиммунные заболевания и аллергические воспаления, что указывает на потенциальную иммунорегулирующую функцию IgD.