Психофармакология: изучение влияния лекарств на психику и поведение.

Введение

Психофармакология (от греческого: ψῡχή, φάρμακον и λογία) – это научное изучение воздействия психоактивных веществ на настроение, восприятие, мышление, поведение, суждения, оценки и память. Она отличается от нейропсихофармакологии, которая акцентирует внимание на взаимосвязи между изменениями в функционировании клеток нервной системы, вызванными лекарственными препаратами, и изменениями сознания и поведения. Психофармакология изучает широкий спектр веществ с различными типами психоактивных свойств, уделяя особое внимание химическим взаимодействиям с мозгом. Термин "психофармакология", вероятно, был впервые введен Дэвидом Мактом в 1920 году. Психоактивные вещества взаимодействуют с определенными мишенями или рецепторами в нервной системе, вызывая масштабные изменения в физиологических или психологических функциях. Конкретное взаимодействие между веществом и его рецепторами называется "действием вещества", а масштабные изменения в физиологических или психологических функциях – "эффектом вещества". Эти вещества могут происходить из природных источников, таких как растения и животные, или создаваться искусственно, например, путем химического синтеза в лаборатории.

Ранняя психофармакология

Не часто упоминаются или включаются в область психофармакологии сегодня психоактивные вещества, не признанные полезными в современных условиях психиатрической помощи или в научных исследованиях. Эти вещества природного происхождения, но тем не менее психоактивны, и были идентифицированы благодаря работам этноботаников и этномикологов (и других исследователей, изучающих традиционное использование природных психоактивных веществ). Хотя эти вещества использовались на протяжении истории различными культурами и оказывали глубокое воздействие на психику и функции мозга, они не всегда подвергались столь же тщательному изучению, как соединения, синтезированные в лаборатории. Тем не менее, некоторые из них, такие как псилоцибин и мескалин, послужили основой для изучения веществ, используемых и исследуемых в современной психофармакологии. Общества охотников и собирателей отдавали предпочтение галлюциногенам, и их использование до сих пор можно наблюдать во многих сохранившихся племенных культурах. Конкретное используемое вещество зависит от того, какую экосистему может поддерживать данное племя, и обычно растет в дикой природе. К таким веществам относятся различные психоактивные грибы, содержащие псилоцибин или муссимол, кактусы, содержащие мескалин и другие химические соединения, а также множество других растений, содержащих психоактивные вещества. Эти общества обычно придают духовное значение употреблению таких веществ и часто включают их в свои религиозные практики. С наступлением неолита и развитием сельского хозяйства в употребление вошли новые психоактивные вещества, являющиеся естественным побочным продуктом земледелия. Среди них опиум, каннабис и алкоголь, получаемый путем ферментации зерновых и фруктов. Большинство обществ начали составлять травники – списки трав, эффективных для лечения различных физических и психических расстройств. Например, зверобой продырявленный традиционно применялся в некоторых частях Европы для лечения депрессии (помимо использования в качестве общеукрепляющего чая), а китайская медицина разработала обширные списки трав и препаратов. Эти и другие вещества, влияющие на мозг, до сих пор используются в качестве лекарственных средств во многих культурах.

Not often mentioned or included in the field of psychopharmacology today are psychoactive substances not identified as useful in modern mental health settings or references. These substances are naturally occurring, but nonetheless psychoactive, and are compounds identified through the work of ethnobotanists and ethnomycologists (and others who study the native use of naturally occurring psychoactive drugs). However, although these substances have been used throughout history by various cultures, and have a profound effect on mentality and brain function, they have not always attained the degree of scrutinous evaluation that lab made compounds have. Nevertheless, some, such as psilocybin and mescaline, have provided a basis of study for the compounds that are used and examined in the field today. Hunter gatherer societies tended to favor hallucinogens, and today their use can still be observed in many surviving tribal cultures. The exact drug used depends on what the particular ecosystem a given tribe lives in can support, and are typically found growing wild. Such drugs include various psychoactive mushrooms containing psilocybin or muscimol and cacti containing mescaline and other chemicals, along with myriad other plants containing psychoactive chemicals. These societies generally attach spiritual significance to such drug use, and often incorporate it into their religious practices. With the dawn of the Neolithic and the proliferation of agriculture, new psychoactives came into use as a natural by product of farming. Among them were opium, cannabis, and alcohol derived from the fermentation of cereals and fruits. Most societies began developing herblores, lists of herbs which were good for treating various physical and mental ailments. For example, St. John's wort was traditionally prescribed in parts of Europe for depression (in addition to use as a general purpose tea), and Chinese medicine developed elaborate lists of herbs and preparations. These and various other substances that have an effect on the brain are still used as remedies in many cultures.

Современная психофармакология

Начало современной психофармакологии ознаменовало собой начало применения психиатрических препаратов для лечения психических расстройств. Это повлекло за собой использование опиатов и барбитуратов для купирования острых поведенческих нарушений у пациентов. На ранних этапах психофармакология применялась главным образом для седации. 1950-е годы ознаменовались внедрением лития для лечения мании, хлорпромазина для лечения психозов, а затем, в быстрой последовательности, разработкой трициклических антидепрессантов, ингибиторов моноаминоксидазы и бензодиазепинов, наряду с другими антипсихотиками и антидепрессантами. Характерной чертой этой эпохи стала эволюция исследовательских методов, включая внедрение плацебо-контролируемых исследований двойным слепым методом и разработку методов анализа концентрации веществ в крови в связи с клиническими результатами, а также повышение сложности клинических испытаний. В начале 1960-х годов была предложена революционная модель Джулиуса Аксельрода, описывающая нервные импульсы и синаптическую передачу, что привело к резкому увеличению биохимических исследований мозга, направленных на изучение влияния психотропных средств на химию мозга. После 1960-х годов психиатрия стала учитывать показания и эффективность фармакологического лечения и сосредоточилась на применении и токсичности этих препаратов. 1970-е и 1980-е годы характеризовались углубленным пониманием синаптических аспектов механизмов действия лекарственных средств. Однако эта модель также имеет своих критиков, в частности Джоанну Монкрифф и сеть «Критическая психиатрия».

Нейротрансмиттеры

Психоактивные вещества оказывают свое сенсорное и поведенческое воздействие почти исключительно путем воздействия на нейротрансмиттеры и изменения одного или нескольких аспектов синаптической передачи. Нейротрансмиттеры можно рассматривать как химические вещества, посредством которых нейроны преимущественно общаются; психоактивные вещества влияют на психику, изменяя эту коммуникацию. Препараты могут действовать следующим образом: 1) являться предшественником нейротрансмиттера; 2) ингибировать синтез нейротрансмиттера; 3) предотвращать хранение нейротрансмиттеров в пресинаптических везикулах; 4) стимулировать или ингибировать высвобождение нейротрансмиттеров; 5) стимулировать или блокировать постсинаптические рецепторы; 6) стимулировать ауторецепторы, ингибируя высвобождение нейротрансмиттера; 7) блокировать ауторецепторы, увеличивая высвобождение нейротрансмиттера; 8) ингибировать распад нейротрансмиттеров; или 9) блокировать обратный захват нейротрансмиттеров пресинаптическим нейроном. Одним из таких неврологических состояний является синдром Корсакова, для которого найдено очень мало эффективных методов лечения. Подкрепляющие свойства алкоголя, приводящие к повторному употреблению, а также механизмы абстиненции при хроническом употреблении алкоголя частично обусловлены его воздействием на дофаминовую систему. Это также связано с влиянием алкоголя на опиоидную систему, или эндорфины, которые оказывают опиатоподобное действие, например, модулируя боль, настроение, аппетит, подкрепление и реакцию на стресс. Несмотря на давнюю популярность в фармацевтической рекламе, миф о том, что низкий уровень серотонина вызывает депрессию, не подтверждается научными данными. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) – старейший класс антидепрессантов. Они ингибируют моноаминоксидазу, фермент, который метаболизирует моноаминовые нейротрансмиттеры в пресинаптических терминалях, не содержащихся в защитных синаптических везикулах. Ингибирование фермента увеличивает количество нейротрансмиттера, доступного для высвобождения. Это повышает уровень норадреналина, дофамина и 5-HT, тем самым усиливая действие передатчиков на их рецепторы. ИМАО в некоторой степени не пользуются популярностью из-за репутации вызывать более серьезные побочные эффекты. Основными параметрами, которые следует учитывать при выборе антидепрессанта, являются побочные эффекты и безопасность. Большинство СИОЗС доступны в виде дженериков и относительно недороги. Более старые антидепрессанты, такие как ТЦА и ИМАО, обычно требуют больше визитов к врачу и наблюдения, что может нивелировать их низкую стоимость. СИОЗС относительно безопасны при передозировке и лучше переносятся большинством пациентов, чем ТЦА и ИМАО.

Psychoactive drugs exert their sensory and behavioral effects almost entirely by acting on neurotransmitters and by modifying one or more aspects of synaptic transmission. Neurotransmitters can be viewed as chemicals through which neurons primarily communicate; psychoactive drugs affect the mind by altering this communication. Drugs may act by 1) serving as a precursor to a neurotransmitter; 2) inhibiting neurotransmitter synthesis; 3) preventing storage of neurotransmitters in the presynaptic vesicle; 4) stimulating or inhibiting neurotransmitter release; 5) stimulating or blocking post synaptic receptors; 6) stimulating autoreceptors, inhibiting neurotransmitter release; 7) blocking autoreceptors, increasing neurotransmitter release; 8) inhibiting neurotransmission breakdown; or 9) blocking neurotransmitter reuptake by the presynaptic neuron. One such neurological condition is called Korsakoff's syndrome, for which very few effective treatment modalities have been found. The reinforcing qualities of alcohol leading to repeated use – and thus also the mechanisms of withdrawal from chronic alcohol use – are partially due to the substance's action on the dopamine system. This is also due to alcohol's effect on the opioid systems, or endorphins, that have opiate like effects, such as modulating pain, mood, feeding, reinforcement, and response to stress. Despite its longstanding prominence in pharmaceutical advertising, the myth that low serotonin levels cause depression is not supported by scientific evidence. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) are the oldest class of antidepressants. They inhibit monoamine oxidase, the enzyme that metabolizes the monoamine neurotransmitters in the presynaptic terminals that are not contained in protective synaptic vesicles. The inhibition of the enzyme increases the amount of neurotransmitter available for release. It increases norepinephrine, dopamine, and 5 HT, thus increasing the action of the transmitters at their receptors. MAOIs have been somewhat disfavored because of their reputation for more serious side effects. The main parameters to consider in choosing an antidepressant are side effects and safety. Most SSRIs are available generically and are relatively inexpensive. Older antidepressants such as TCAs and MAOIs usually require more visits and monitoring, which may offset the low expense of the drugs. SSRIs are relatively safe in overdoses and better tolerated than TCAs and MAOIs for most patients.

Классические серотонергические психоделики

Психоделики вызывают искажения восприятия и когнитивных функций без бреда. Состояние опьянения часто называют "трипом". Начало – это первая стадия после того, как человек принял внутрь (ЛСД, псилоцибин, аяуаска и мескалин) или курит (диметилтриптамин) вещество. Эта стадия может включать визуальные эффекты, с усилением цветов и появлением геометрических узоров, которые можно видеть с закрытыми глазами. За этим следует стадия плато, когда субъективное ощущение времени замедляется, а визуальные эффекты усиливаются. Пользователь может испытывать синестезию – смешение ощущений (например, "видеть" звуки и "слышать" цвета). Эти внешние сенсорные эффекты иногда называют "мистическим опытом", и современные исследования показывают, что это состояние может быть полезно в лечении некоторых психических расстройств, таких как депрессия и, возможно, зависимость. В случаях, когда у некоторых пациентов не наблюдается улучшения после применения антидепрессантов, серотонергические галлюциногены оказывались достаточно эффективными в лечении. Помимо сенсорных эффектов, галлюциногенные вещества могут вызывать чувство дереализации, эмоциональные сдвиги в сторону эйфории или тревоги/страха, а также нарушение логического мышления. Галлюциногены химически классифицируются как индоламины (в частности, триптамины), имеющие общую структуру с серотонином, или как фенотиламины, которые имеют общую структуру с норэпинефрином. Оба класса этих препаратов являются агонистами 5-HT2 рецепторов; считается, что это является центральным компонентом их галлюциногенных свойств. Активация 5-HT2A может быть особенно важна для галлюциногенной активности. Однако повторное воздействие галлюциногенов приводит к быстрой толерантности, вероятно, из-за снижения регуляции этих рецепторов в определенных клетках-мишенях. Более успокаивающее действие кетамина проявляется в центральной нервной системе через взаимодействие с частями таламуса путем ингибирования определенных функций. Считается, что эти антидепрессантные эффекты связаны с действием препарата на систему рецепторов глутамата и относительным повышением уровня глутамата, а также его взаимодействием с mTOR – ферментативным белком, участвующим в катаболических процессах в организме человека. Сальвия дивинорум, растение, произрастающее в Мексике, обладает сильными диссоциативными и галлюциногенными свойствами при курении или жевании сухих листьев. Качественная ценность этих эффектов, будь то негативные или позитивные, варьируется у разных людей и зависит от множества других факторов. Существует два основных каннабиноидных рецептора ЦНС, на которые действуют марихуана и каннабиноиды. Рецепторы CB1 и CB2 находятся в мозге. Рецептор CB2 также присутствует в иммунной системе. CB1 экспрессируется в высоких концентрациях в базальных ганглиях, мозжечке, гиппокампе и коре головного мозга. Активация рецепторов может ингибировать образование цАМФ, ингибировать кальциевые ионные каналы, чувствительные к напряжению, и активировать калиевые ионные каналы. Многие рецепторы CB1 расположены на аксонных терминалах, где они ингибируют высвобождение различных нейротрансмиттеров. В совокупности эти химические действия изменяют различные функции центральной нервной системы, включая двигательную систему, память и различные когнитивные процессы. Амфетамины, как правило, вызывают те же поведенческие и субъективные эффекты, что и кокаин. Различные формы амфетамина обычно используются для лечения симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и нарколепсии или в рекреационных целях. Амфетамин и метамфетамин являются косвенными агонистами катехоламинергических систем. Они блокируют обратный захват катехоламинов и высвобождают их из нервных окончаний. Есть данные, что дофаминовые рецепторы играют центральную роль в поведенческих реакциях животных на кокаин, амфетамины и другие психостимулирующие препараты. Одно из действий приводит к высвобождению молекул дофамина из везикул в цитоплазму нервного терминала, которые затем транспортируются наружу по мезолимбическому дофаминовому пути в ядро аккумбенса. Это играет ключевую роль в поощряющем и подкрепляющем эффекте кокаина и амфетамина у животных и является основным механизмом развития амфетаминовой зависимости.

Psychedelics cause perceptual and cognitive distortions without delirium. The state of intoxication is often called a "trip". Onset is the first stage after an individual ingests (LSD, psilocybin, ayahuasca, and mescaline) or smokes (dimethyltryptamine) the substance. This stage may consist of visual effects, with an intensification of colors and the appearance of geometric patterns that can be seen with one's eyes closed. This is followed by a plateau phase, where the subjective sense of time begins to slow and the visual effects increase in intensity. The user may experience synesthesia, a crossing over of sensations (for example, one may "see" sounds and "hear" colors). These outward sensory effects have been referred to as the "mystical experience", and current research suggests that this state could be beneficial to the treatment of some mental illnesses, such as depression and possibly addiction. In instances where some patients have seen a lack of improvement from the use of antidepressants, serotonergic hallucinogens have been observed to be rather effective in treatment. In addition to the sensory perceptual effects, hallucinogenic substances may induce feelings of depersonalization, emotional shifts to a euphoric or anxious/fearful state, and a disruption of logical thought. Hallucinogens are classified chemically as either indolamines (specifically tryptamines), sharing a common structure with serotonin, or as phenethylamines, which share a common structure with norepinephrine. Both classes of these drugs are agonists at the 5 HT2 receptors; this is thought to be the central component of their hallucinogenic properties. Activation of 5 HT2A may be particularly important for hallucinogenic activity. However, repeated exposure to hallucinogens leads to rapid tolerance, likely through down regulation of these receptors in specific target cells. Ketamine's more tranquilizing effects can be seen in the central nervous system through interactions with parts of the thalamus by inhibition of certain functions. These antidepressant effects are thought to be related to the drug's action on the glutamate receptor system and the relative spike in glutamate levels, as well as its interaction with mTOR, which is an enzymatic protein involved in catabolic processes in the human body. Salvia divinorum, a plant native to Mexico, has strong dissociative and hallucinogenic properties when the dry leaves are smoked or chewed. The qualitative value of these effects, whether negative or positive, has been observed to vary between individuals with many other factors to consider. There exist two primary CNS cannabinoid receptors, on which marijuana and the cannabinoids act. Both the CB1 and CB2 receptor are found in the brain. The CB2 receptor is also found in the immune system. CB1 is expressed at high densities in the basal ganglia, cerebellum, hippocampus, and cerebral cortex. Receptor activation can inhibit cAMP formation, inhibit voltage sensitive calcium ion channels, and activate potassium ion channels. Many CB1 receptors are located on axon terminals, where they act to inhibit the release of various neurotransmitters. In combination, these chemical actions work to alter various functions of the central nervous system, including the motor system, memory, and various cognitive processes. Amphetamines tend to cause the same behavioral and subjective effects of cocaine. Various forms of amphetamine are commonly used to treat the symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and narcolepsy, or are used recreationally. Amphetamine and methamphetamine are indirect agonists of the catecholaminergic systems. They block catecholamine reuptake, in addition to releasing catecholamines from nerve terminals. There is evidence that dopamine receptors play a central role in the behavioral responses of animals to cocaine, amphetamines, and other psychostimulant drugs. One action causes the dopamine molecules to be released from inside the vesicles into the cytoplasm of the nerve terminal, which are then transported outside by the mesolimbic dopamine pathway to the nucleus accumbens. This plays a key role in the rewarding and reinforcing effects of cocaine and amphetamine in animals, and is the primary mechanism for amphetamine dependence.

Психофармакологические исследования

В психофармакологии исследователи проявляют интерес к любому веществу, которое преодолевает гематоэнцефалический барьер и, следовательно, оказывает влияние на поведение, настроение или когнитивные функции. Лекарственные препараты исследуются с точки зрения их физико-химических свойств, физических побочных эффектов и психологических побочных эффектов. Исследователи в области психофармакологии изучают различные психоактивные вещества, включая алкоголь, каннабиноиды, клубные наркотики, психоделики, опиаты, никотин, кофеин, психомоторные стимуляторы, ингалянты и анаболические-андрогенные стероиды. Они также изучают препараты, используемые для лечения аффективных и тревожных расстройств, а также шизофрении. Клинические исследования часто бывают очень специфичными, обычно начинаясь с тестирования на животных и заканчиваясь тестированием на людях. На этапе тестирования на людях обычно формируется группа испытуемых: одной группе дают плацебо, а другой – тщательно измеренную терапевтическую дозу исследуемого препарата. После завершения всех тестов препарат представляется соответствующему регулирующему органу (например, FDA в США), после чего он либо поступает в коммерческую продажу по рецепту, либо признается достаточно безопасным для продажи без рецепта. Хотя конкретные лекарства назначаются для лечения определенных симптомов или синдромов, они обычно не предназначены для лечения какого-либо единственного психического расстройства. Довольно спорным применением психофармакологии является «косметическая психиатрия»: лица, не соответствующие критериям какого-либо психиатрического расстройства, тем не менее, получают назначение психотропных препаратов. Например, антидепрессант бупропион может быть назначен для повышения уровня энергии и уверенности в себе, одновременно снижая потребность во сне. Антигипертензивный препарат пропранолол иногда используется для устранения дискомфорта, вызванного повседневной тревогой. Флуоксетин у людей, не страдающих депрессией, может вызывать чувство общего благополучия. Прамипексол, препарат для лечения синдрома беспокойных ног, может значительно повысить либидо у женщин. Эти и другие нетрадиционные способы применения лекарств не являются редкостью. Хотя о них иногда сообщается в медицинской литературе, руководств по такому применению не разработано. Существует также потенциал злоупотребления рецептурными психоактивными препаратами пожилыми людьми, которые могут иметь несколько назначений на лекарства.

In psychopharmacology, researchers are interested in any substance that crosses the blood–brain barrier and thus has an effect on behavior, mood, or cognition. Drugs are researched for their physiochemical properties, physical side effects, and psychological side effects. Researchers in psychopharmacology study a variety of different psychoactive substances, including alcohol, cannabinoids, club drugs, psychedelics, opiates, nicotine, caffeine, psychomotor stimulants, inhalants, and anabolic–androgenic steroids. They also study drugs used in the treatment of affective and anxiety disorders, as well as schizophrenia. Clinical studies are often very specific, typically beginning with animal testing and ending with human testing. In the human testing phase, there is often a group of subjects: one group is given a placebo, and the other is administered a carefully measured therapeutic dose of the drug in question. After all of the testing is completed, the drug is proposed to the concerned regulatory authority (e. g. the U. S. FDA), and is either commercially introduced to the public via prescription, or deemed safe enough for over the counter sale. Though particular drugs are prescribed for specific symptoms or syndromes, they are usually not specific to the treatment of any single mental disorder. A somewhat controversial application of psychopharmacology is "cosmetic psychiatry": persons who do not meet criteria for any psychiatric disorder are nevertheless prescribed psychotropic medication. The antidepressant bupropion is then prescribed to increase perceived energy levels and assertiveness while diminishing the need for sleep. The antihypertensive compound propranolol is sometimes chosen to eliminate the discomfort of day to day anxiety. Fluoxetine in nondepressed people can produce a feeling of generalized well being. Pramipexole, a treatment for restless leg syndrome, can dramatically increase libido in women. These and other off label lifestyle applications of medications are not uncommon. Although occasionally reported in the medical literature, no guidelines for such usage have been developed. There is also a potential for the misuse of prescription psychoactive drugs by elderly persons, who may have multiple drug prescriptions.