Сульфонамиды: химия, применение и история разработки

Введение

Молекулярный фрагмент или класс лекарственных средств, использующих его – химия функциональной группы.

Сульфаниламид – это функциональная группа (часть молекулы), которая является основой нескольких групп лекарственных средств, называемых сульфаниламидами, сульфа-препаратами или сульфаниламидными препаратами. Первоначальные антибактериальные сульфаниламиды – это синтетические (неантибиотические) противомикробные средства, содержащие сульфаниламидную группу. Некоторые сульфаниламиды также не обладают антибактериальной активностью, например, противосудорожный препарат сультиам. Сульфонилмочевины и тиазидные диуретики – более новые группы лекарственных средств, основанные на антибактериальных сульфаниламидах. Аллергия на сульфаниламиды встречается довольно часто. Общая частота нежелательных лекарственных реакций на сульфаниламидные антибиотики составляет приблизительно 3%, что близко к показателю пенициллина; поэтому лекарственные средства, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью. Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами для системного применения и подготовили почву для антибиотической революции в медицине.

Функция

В бактериях антибактериальные сульфонамиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS), фермента, участвующего в синтезе фолиевой кислоты. Поэтому сульфонамиды оказывают бактериостатическое действие, подавляя рост и размножение бактерий, но не убивая их. В отличие от бактерий, люди получают фолиевую кислоту (витамин В9) с пищей. Сульфонамиды применяются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковым и противомалярийным действием. Данный фрагмент также входит в состав других лекарственных средств, не являющихся антимикробными, включая тиазидные диуретики (например, гидрохлоротиазид, металазон и индапамид), петлевые диуретики (например, фуросемид, буметанид и торсемид), ацетазоламид, сульфонилмочевины (например, глипизид, глибурид) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб). Сульфасалазин, помимо применения в качестве антибиотика, также используется для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

История

Сульфаниламидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами для системного применения и открыли путь к антибиотической революции в медицине. Первый сульфаниламид, торговое название Prontosil, являлся пролекарством. Эксперименты с Prontosil начались в 1932 году в лабораториях Bayer AG, в то время входившей в состав огромного немецкого химического концерна IG Farben. Команда Bayer полагала, что красители из каменноугольной смолы, способные избирательно связываться с бактериями и паразитами, могут быть использованы для борьбы с вредными организмами в организме. После многих лет безуспешных попыток и ошибок с сотнями красителей, команда под руководством врача-исследователя Герхарда Домагка (работавшего под общим руководством руководителя IG Farben Генриха Хёрлейна) наконец обнаружила эффективный препарат: красный краситель, синтезированный химиком Bayer Йозефом Кларлером, который оказывал замечательное воздействие на подавление некоторых бактериальных инфекций у мышей. Первое официальное сообщение об этом прорывном открытии было опубликовано лишь в 1935 году, более чем через два года после того, как Кларлер и его коллега по исследованиям Фриц Митц запатентовали препарат. Prontosil, как назвала Bayer новое лекарство, стал первым препаратом, который мог эффективно лечить широкий спектр бактериальных инфекций внутри организма. Он обладал выраженным защитным действием против инфекций, вызванных стрептококками, включая сепсис, послеродовый сепсис и рожистое воспаление, и менее выраженным эффектом против инфекций, вызванных другими кокками. Однако в пробирке препарат не проявлял никакой активности, оказывая антибактериальное действие только в живом организме. Позже, Даниэль Бове, Федерико Нитти, Жак и Тереза Трефуэль, французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно в Институте Пастера, обнаружили, что препарат в организме метаболизируется до двух компонентов, высвобождая из неактивной части красителя меньшее, бесцветное, активное соединение, называемое сульфаниламидом. Это открытие способствовало установлению концепции «биоактивации» и разрушило надежды немецкой корпорации на огромную прибыль; активная молекула сульфаниламида (или сульфа) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в производстве красителей; патент на нее истек, и препарат стал доступен всем желающим. В результате возникла «сульфа-лихорадка». В течение нескольких лет, в конце 1930-х годов, сотни производителей выпускали множество форм сульфа-препаратов. Это, а также отсутствие требований к тестированию, привело к катастрофе с эликсиром сульфаниламида осенью 1937 года, в результате которой по меньшей мере 100 человек отравились диэтиленгликолем. Это привело к принятию в 1938 году в США Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике. Как первый и единственный эффективный антибиотик широкого спектра, доступный до появления пенициллина, сульфа-препараты интенсивно использовались в первые годы Второй мировой войны. Считается, что они спасли жизни десятков тысяч пациентов, включая Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта) и Уинстона Черчилля. Сульфа-препараты играли центральную роль в предотвращении инфекций ран во время войны. Американским солдатам выдавали аптечки, содержащие таблетки и порошок сульфаниламида, и приказывали посыпать ими любые открытые раны. Соединение сульфаниламида более активно в протонированной форме. Препарат обладает очень низкой растворимостью и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого pKa, равного примерно 10. Это очень болезненное состояние, поэтому пациентам рекомендуется принимать лекарство с большим количеством воды. Новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, поскольку они имеют более низкий pKa, около 5–6, что повышает вероятность их сохранения в растворенном состоянии. С момента открытия было создано множество тысяч молекул, содержащих структуру сульфаниламида (по некоторым данным, более 5400 вариантов к 1945 году), что позволило получить улучшенные препараты с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфа-препараты до сих пор широко используются при таких состояниях, как акне и инфекции мочевыводящих путей, и проявляют возрождающийся интерес для лечения инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.

Sulfonamide drugs were the first broadly effective antibacterials to be used systemically, and paved the way for the antibiotic revolution in medicine. The first sulfonamide, trade named Prontosil, was a prodrug. Experiments with Prontosil began in 1932 in the laboratories of Bayer AG, at that time a component of the huge German chemical trust IG Farben. The Bayer team believed that coal tar dyes which are able to bind preferentially to bacteria and parasites might be used to attack harmful organisms in the body. After years of fruitless trial and error work on hundreds of dyes, a team led by physician/researcher Gerhard Domagk (working under the general direction of IG Farben executive Heinrich Hörlein) finally found one that worked: a red dye synthesized by Bayer chemist Josef Klarer that had remarkable effects on stopping some bacterial infections in mice. The first official communication about the breakthrough discovery was not published until 1935, more than two years after the drug was patented by Klarer and his research partner Fritz Mietzsch. Prontosil, as Bayer named the new drug, was the first medicine ever discovered that could effectively treat a range of bacterial infections inside the body. It had a strong protective action against infections caused by streptococci, including blood infections, childbed fever, and erysipelas, and a lesser effect on infections caused by other cocci. However, it had no effect at all in the test tube, exerting its antibacterial action only in live animals. Later, it was discovered by Daniel Bovet, Federico Nitti, and Jacques and Thérèse Tréfouël, a French research team led by Ernest Fourneau at the Pasteur Institute, that the drug was metabolized into two parts inside the body, releasing from the inactive dye portion a smaller, colorless, active compound called sulfanilamide. The discovery helped establish the concept of "bioactivation" and dashed the German corporation's dreams of enormous profit; the active molecule sulfanilamide (or sulfa) had first been synthesized in 1906 and was widely used in the dye making industry; its patent had since expired and the drug was available to anyone. The result was a sulfa craze. For several years in the late 1930s, hundreds of manufacturers produced myriad forms of sulfa. This and the lack of testing requirements led to the elixir sulfanilamide disaster in the fall of 1937, during which at least 100 people were poisoned with diethylene glycol. This led to the passage of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act in 1938 in the United States. As the first and only effective broad spectrum antibiotic available in the years before penicillin, heavy use of sulfa drugs continued into the early years of World War II. They are credited with saving the lives of tens of thousands of patients, including Franklin Delano Roosevelt Jr. (son of US President Franklin Delano Roosevelt) and Winston Churchill. Sulfa had a central role in preventing wound infections during the war. American soldiers were issued a first aid kit containing sulfa pills and powder and were told to sprinkle it on any open wound. The sulfanilamide compound is more active in the protonated form. The drug has very low solubility and sometimes can crystallize in the kidneys, due to its first pKa of around 10. This is a very painful experience, so patients are told to take the medication with copious amounts of water. Newer analogous compounds prevent this complication because they have a lower pKa, around 5–6, making them more likely to remain in a soluble form. Many thousands of molecules containing the sulfanilamide structure have been created since its discovery (by one account, over 5,400 permutations by 1945), yielding improved formulations with greater effectiveness and less toxicity. Sulfa drugs are still widely used for conditions such as acne and urinary tract infections, and are receiving renewed interest for the treatment of infections caused by bacteria resistant to other antibiotics.

Подготовка

Сульфонамиды получают в результате реакции сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Определенные сульфонамиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол) иногда смешивают с триметопримом, который воздействует на дигидрофолатредуктазу. По состоянию на 2013 год Республика Ирландия является крупнейшим экспортером сульфонамидов в мире, обеспечивая приблизительно 32% от общего объема экспорта.

Побочные эффекты

Сульфаниламиды способны вызывать разнообразные нежелательные эффекты, включая нарушения мочевыводящих путей, гематологические нарушения, порфирию и реакции гиперчувствительности. При применении в высоких дозах они могут спровоцировать выраженную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (т. е. ТКПР) и включают синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайеля), синдром DRESS и менее тяжелую ТКПР – острый генерализованный экзантематозный пустулез. Любая из этих ТКПР может быть вызвана определенными сульфаниламидами. Реакции гиперчувствительности встречаются реже при использовании неантибиотических сульфаниламидов, и, хотя этот вопрос остается спорным, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у лиц с гиперчувствительностью к сульфаниламидным антибиотикам не повышается риск развития реакции гиперчувствительности к неантибиотическим препаратам. Ключевым компонентом аллергического ответа на сульфаниламидные антибиотики является ариламиновая группа в положении N4, содержащаяся в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине, а также в антиретровирусных препаратах ампренавире и фосампренавире. Другие сульфаниламидные препараты не содержат этой ариламиновой группы; имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с аллергией на ариламиновые сульфаниламиды не демонстрируют перекрестной реакции на сульфаниламиды, лишенные ариламиновой группы, и, следовательно, могут безопасно принимать неариламиновые сульфаниламиды. В связи с этим было предложено, что термины "аллергия на сульфаниламиды" или "сульфаниламидная аллергия" вводят в заблуждение и должны быть заменены указанием на конкретный препарат (например, "аллергия на ко-тримоксазол"). Две области химической структуры сульфаниламидных антибиотиков участвуют в реакциях гиперчувствительности, связанных с этим классом. Первая – это N1-гетероциклическое кольцо, вызывающее гиперчувствительность I типа. Вторая – аминоазот N4, который в стереоспецифическом процессе образует реактивные метаболиты, вызывающие либо прямой цитотоксический эффект, либо иммунологический ответ. Неантибиотические сульфаниламиды лишены обеих этих структур. Наиболее распространенными проявлениями реакции гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам являются сыпь и крапивница. Однако существуют и жизнеугрожающие проявления гиперчувствительности к сульфаниламидам, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, молниеносный печеночный некроз и острый панкреатит, среди прочих.

Sulfonamides have the potential to cause a variety of adverse effects, including urinary tract disorders, haemopoietic disorders, porphyria and hypersensitivity reactions. When used in large doses, they may cause a strong allergic reaction. The most serious of these are classified as severe cutaneous adverse reactions (i. e. SCARs) and include the Stevens–Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis (also known as Lyell syndrome), the DRESS syndrome, and a not quite as serious SCARs reaction, acute generalized exanthematous pustulosis. Any one of these SCARs may be triggered by certain sulfonamides. Hypersensitivity reactions are less common in nonantibiotic sulfonamides, and, though controversial, the available evidence suggests those with hypersensitivity to sulfonamide antibiotics do not have an increased risk of hypersensitivity reaction to the nonantibiotic agents. A key component to the allergic response to sulfonamide antibiotics is the arylamine group at N4, found in sulfamethoxazole, sulfasalazine, sulfadiazine, and the anti retrovirals amprenavir and fosamprenavir. Other sulfonamide drugs do not contain this arylamine group; available evidence suggests that patients who are allergic to arylamine sulfonamides do not cross react to sulfonamides that lack the arylamine group, and may therefore safely take non arylamine sulfonamides. It has therefore been argued that the terms "sulfonamide allergy" or "sulfa allergy" are misleading and should be replaced by a reference to a specific drug (e. g., "cotrimoxazole allergy"). Two regions of the sulfonamide antibiotic chemical structure are implicated in the hypersensitivity reactions associated with the class. The first is the N1 heterocyclic ring, which causes a type I hypersensitivity reaction. The second is the N4 amino nitrogen that, in a stereospecific process, forms reactive metabolites that cause either direct cytotoxicity or immunologic response. The nonantibiotic sulfonamides lack both of these structures. The most common manifestations of a hypersensitivity reaction to sulfa drugs are rash and hives. However, there are several life threatening manifestations of hypersensitivity to sulfa drugs, including Stevens–Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, agranulocytosis, hemolytic anemia, thrombocytopenia, fulminant hepatic necrosis, and acute pancreatitis, among others.