Введение

Антимикробные вещества, активные против бактерий. Лечение бактериальной инфекции.

Антибиотик – это тип антимикробного вещества, активного против бактерий. Это наиболее важный вид антибактериального средства для борьбы с бактериальными инфекциями, и антибиотики широко используются в лечении и профилактике таких инфекций. Они могут либо убивать, либо подавлять рост бактерий. Ограниченное число антибиотиков также обладает антипротозойной активностью. Антибиотики неэффективны против вирусов, вызывающих, например, простуду или грипп; препараты, подавляющие рост вирусов, называются противовирусными препаратами, а не антибиотиками. Они также неэффективны против грибков; препараты, подавляющие рост грибков, называются противогрибковыми препаратами. Иногда термин «антибиотик» – буквально «против жизни» (от греческих корней ἀντι – «против» и βίος – «жизнь») – широко используется для обозначения любого вещества, применяемого против микробов, но в обычном медицинском контексте антибиотики (например, пенициллин) – это вещества, производимые естественным путем (одним микроорганизмом в борьбе с другим), в то время как неантибиотические антибактериальные препараты (например, сульфаниламиды и антисептики) – полностью синтетические. Однако обе группы препаратов преследуют одну и ту же цель – уничтожать или предотвращать рост микроорганизмов, и обе включены в противомикробную химиотерапию. «Антибактериальные средства» включают бактерициды, бактериостатики, антибактериальное мыло и химические дезинфицирующие средства, тогда как антибиотики – важный класс антибактериальных средств, используемых преимущественно в медицине и иногда в кормах для животных. Антибиотики применялись с древних времен. Многие цивилизации использовали местное применение плесневого хлеба, и многочисленные упоминания о его благотворном эффекте встречаются в источниках из Древнего Египта, Нубии, Китая, Сербии, Греции и Рима. Первым человеком, непосредственно задокументировавшим использование плесени для лечения инфекций, был Джон Паркинсон (1567–1650). Антибиотики произвели революцию в медицине в XX веке. Синтетическая антибиотическая химиотерапия как наука и разработка антибактериальных препаратов началась в Германии с Поля Эрлиха в конце 1880-х годов. И некоторые бактерии выработали устойчивость к ним. Всемирная организация здравоохранения признала устойчивость к противомикробным препаратам широко распространенной «серьезной угрозой, которая больше не является прогнозом на будущее, а происходит прямо сейчас во всех регионах мира и может затронуть любого человека любого возраста в любой стране». В 2019 году глобальное число смертей, связанных с устойчивостью к противомикробным препаратам, составило 1,27 миллиона человек.

Этимология

Термин "антибиоз", означающий "против жизни", был введен французским бактериологом Жаном Полем Вуйлемэном как описательное название явления, демонстрируемого этими ранними антибактериальными препаратами. Антибиоз был впервые описан в 1877 году в отношении бактерий, когда Луи Пастер и Роберт Кох наблюдали, что переносимый по воздуху бацилл способен подавлять рост Bacillus anthracis. Позднее, в 1947 году, американский микробиолог Селман Уаксман переименовал эти препараты в антибиотики. Термин "антибиотик" впервые был использован Сельманом Ваксманом и его коллегами в 1942 году в научных статьях для описания любого вещества, производимого микроорганизмом, которое проявляет антагонизм к росту других микроорганизмов в высоких разведениях. Термин "антибиотик" происходит от anti + βιωτικός (biōtikos), "пригодный для жизни, живой", которое, в свою очередь, происходит от βίωσις (biōsis), "образ жизни", и от βίος (bios), "жизнь". Термин "антибактериальный" происходит от греческого ἀντί (anti), "против" + βακτήριον (baktērion), уменьшительное от βακτηρία (baktēria), "палка, посох", поскольку первые открытые бактерии имели форму палочек.

Медицинское применение

Антибиотики используются для лечения или профилактики бактериальных инфекций, а иногда и инфекций, вызванных простейшими. (Метронидазол эффективен против ряда паразитарных заболеваний). Если есть подозрение на инфекционную природу заболевания, но возбудитель не идентифицирован, применяется эмпирическая терапия. Она заключается в назначении антибиотика широкого спектра действия, основываясь на клинических признаках и симптомах, до получения результатов лабораторных исследований, которые могут занять несколько дней. Антибиотики могут применяться и в качестве профилактической меры, обычно это ограничивается группами риска: люди с ослабленной иммунной системой (особенно при ВИЧ для профилактики пневмонии), пациенты, принимающие иммуносупрессивные препараты, больные раком и пациенты, которым предстоит хирургическое вмешательство. Использование антибиотиков для вторичной профилактики ишемической болезни сердца не имеет под собой научных оснований и может даже увеличить сердечно-сосудистую смертность, общую смертность и риск развития инсульта.

Пути введения

Существует множество различных путей введения антибиотиков. Обычно антибиотики принимают внутрь. В более тяжелых случаях, особенно при глубоко расположенных системных инфекциях, антибиотики могут вводиться внутривенно или посредством инъекций. Преимуществами местного применения являются достижение высокой и продолжительной концентрации антибиотика в очаге инфекции, снижение риска системного всасывания и токсичности, а также уменьшение общего объема необходимого антибиотика, что, в свою очередь, снижает риск его нерационального использования. Сообщалось, что применение местных антибиотиков при определенных типах хирургических ран снижает риск развития инфекций хирургического поля. Однако существуют определенные общие опасения, связанные с местным введением антибиотиков. Возможно некоторое системное всасывание антибиотика, сложно точно дозировать количество наносимого антибиотика, а также существует вероятность возникновения местных гиперчувствительных реакций или контактного дерматита.

Мировое потребление

Потребление антибиотиков значительно различается в разных странах. В отчете ВОЗ о надзоре за потреблением антибиотиков, опубликованном в 2018 году, был проанализирован 2015 год данных из 65 стран. Показатель измерялся в определенных суточных дозах на 1000 жителей в день. Наивысшее потребление зафиксировано в Монголии – 64,4. Самое низкое – в Бурунди, 4,4. Чаще всего потреблялись амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.

Побочные эффекты

Антибиотики проходят проверку на наличие нежелательных эффектов перед одобрением для клинического применения и обычно считаются безопасными и хорошо переносимыми. Однако некоторые антибиотики связаны с широким спектром побочных эффектов, варьирующихся от легких до очень тяжелых, в зависимости от типа используемого антибиотика, целевых микроорганизмов и индивидуальных особенностей пациента. Побочные эффекты могут быть обусловлены фармакологическими или токсикологическими свойствами антибиотика, либо включать в себя гиперчувствительность или аллергические реакции. Распространенными побочными эффектами при приеме антибиотиков внутрь является диарея, возникающая из-за нарушения состава кишечной микрофлоры, что может привести, например, к избыточному росту патогенных бактерий, таких как Clostridium difficile. Прием пробиотиков во время лечения антибиотиками может помочь предотвратить развитие антибиотик-ассоциированной диареи. Антибактериальные препараты также могут воздействовать на влагалищную микрофлору и вызывать избыточный рост дрожжеподобных грибов рода Candida в области вульвовагинальной области. Некоторые антибиотики могут также повреждать митохондрии – органеллы бактериального происхождения, содержащиеся в эукариотических клетках, включая клетки человека. Повреждение митохондрий вызывает окислительный стресс в клетках и рассматривается как один из механизмов развития побочных эффектов фторхинолонов. Также известно, что они влияют на хлоропласты.

Таблетки для контроля рождаемости

Существует немного хорошо контролируемых исследований, чтобы установить, повышает ли использование антибиотиков риск неэффективности оральных контрацептивов. Большинство исследований показывают, что антибиотики не влияют на эффективность противозачаточных таблеток.

Антибиотики, такие как метронидазол, тинидазол, цефамандол, латамоксеф, цефоперазон, цефменоксим и фуразолидон, вызывают химическую реакцию с алкоголем, подобную реакции на дисульфирам, за счет ингибирования распада алкоголя ацетальдегиддегидрогеназой, что может привести к рвоте, тошноте и одышке. Другие эффекты алкоголя на активность антибиотиков включают изменение активности печеночных ферментов, расщепляющих антибиотическое соединение. Поскольку активность антибактериальных препаратов часто зависит от их концентрации,

Комбинированная терапия

При важных инфекционных заболеваниях, включая туберкулез, комбинированная терапия (т.е. одновременное применение двух или более антибиотиков) используется для замедления или предотвращения развития устойчивости. При острых бактериальных инфекциях антибиотики в составе комбинированной терапии назначаются для усиления эффекта лечения благодаря синергизму – совместное действие антибиотиков превосходит действие каждого из них по отдельности. Фосфомицин обладает наибольшим количеством синергетических комбинаций среди антибиотиков и почти всегда используется в качестве сопутствующего препарата. Инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, устойчивым к метициллину, могут лечиться комбинированной терапией фузидиевой кислоты и рифампицина. В целом, сочетание бактериостатического и бактерицидного антибиотиков обычно оказывает антагонистическое действие.

Классы

Антибиотики обычно классифицируются по механизму их действия, химической структуре или спектру активности. Большинство из них воздействуют на бактериальные функции или процессы роста.

Производство

С развитием медицинской химии большинство современных антибактериальных препаратов представляют собой полусинтетические модификации различных природных соединений. К ним относятся, например, бета-лактамные антибиотики, включающие пенициллины (производимые грибами рода Penicillium), цефалоспорины и карбапенемы. Аминогликозиды до сих пор выделяют из живых организмов, в то время как другие антибактериальные препараты – например, сульфаниламиды, хинолоны и оксазолидиноны – производятся исключительно химическим синтезом. С момента первых новаторских работ Говарда Флори и Эрнста Чейна в 1939 году важность антибиотиков, включая антибактериальные препараты, для медицины стимулировала интенсивные исследования, направленные на крупномасштабное производство антибактериальных средств. После скрининга антибактериальных препаратов в отношении широкого спектра бактерий, производство активных соединений осуществляется посредством ферментации, как правило, в строго аэробных условиях.

Неправильное использование

Согласно книге "The ICU Book" ("Книга интенсивной терапии"), "первое правило антибиотиков – стараться не использовать их, а второе правило – стараться не использовать слишком много антибиотиков". Самолечение антибиотиками – пример неправильного применения. Отсутствие быстрых диагностических тестов непосредственно в месте оказания медицинской помощи, особенно в условиях ограниченных ресурсов, считается одним из факторов, способствующих злоупотреблению антибиотиками. Ряд организаций, обеспокоенных проблемой антимикробной устойчивости, лоббируют отмену необоснованного использования антибиотиков. Появление устойчивости к антибиотикам привело к введению ограничений на их применение в Великобритании в 1970 году (отчет Свана, 1969 г.), а Европейский Союз запретил использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста с 2003 года. Кроме того, несколько организаций (включая Всемирную организацию здравоохранения, Национальную академию наук и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выступают за ограничение объема используемых антибиотиков в производстве продуктов животноводства. Однако, как правило, внедрение нормативных и законодательных мер по ограничению использования антибиотиков задерживается, что частично связано с сопротивлением со стороны отраслей, использующих или продающих антибиотики, а также со временем, необходимым для проведения исследований, подтверждающих причинно-следственную связь между их применением и развитием устойчивости. Два федеральных законопроекта (S.742…

Несмотря на заявления пищевых компаний и ресторанов о сокращении или исключении мяса, полученного от животных, леченных антибиотиками, закупки антибиотиков для использования в животноводстве ежегодно увеличиваются. Антибиотики широко используются в животноводстве. В Соединенных Штатах вопрос о возникновении антибиотикорезистентных штаммов бактерий в результате использования антибиотиков в животноводстве был впервые поднят Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1977 году. В марте 2012 года Окружной суд США по Южному округу штата Нью-Йорк, рассмотрев иск, поданный Советом по защите природных ресурсов и другими организациями, обязал FDA отозвать разрешения на использование антибиотиков в животноводстве, что противоречило правилам FDA. Исследования показали, что распространенные заблуждения относительно эффективности и необходимости антибиотиков при лечении распространенных легких заболеваний способствуют их чрезмерному использованию. Другие формы вреда, связанные с применением антибиотиков, включают анафилактический шок, токсичность препаратов, в частности повреждение почек и печени, и суперинфекции, вызванные устойчивыми микроорганизмами. Также известно, что антибиотики влияют на функцию митохондрий, что может способствовать развитию биоэнергетической недостаточности иммунных клеток при сепсисе. Они также изменяют микробиом кишечника, легких и кожи, что может быть связано с неблагоприятными последствиями, такими как диарея, вызванная Clostridium difficile. Хотя антибиотики, безусловно, могут спасать жизни пациентам с бактериальными инфекциями, их чрезмерное использование, особенно у пациентов, у которых трудно диагностировать инфекцию, может привести к вреду посредством множества механизмов. Использование антибиотиков в современной медицине началось с открытия синтетических антибиотиков, полученных из красителей. Различные эфирные масла продемонстрировали антимикробные свойства. Кроме того, растения, из которых получают эти масла, могут использоваться в качестве нишевых антимикробных средств.

Антибиотики синтетические, полученные из красителей

Синтетическая антибиотическая химиотерапия как наука и разработка антибактериальных препаратов началась в Германии с Пола Эрлиха в конце 1880-х годов. Компания Hoechst начала выпуск соединения в конце 1910 года под названием Сальварсан, который сейчас известен как арсфенамин. Хата был номинирован на Нобелевскую премию по химии в 1911 году и на Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1912 и 1913 годах. Первый сульфаниламид и первый системно действующий антибактериальный препарат, Prontosil, был разработан исследовательской группой под руководством Герхарда Домагка в 1932 или 1933 году в лабораториях Bayer, входящих в конгломерат IG Farben в Германии. Сульфаниламид, активное вещество Prontosil, не подлежал патентованию, так как он уже несколько лет использовался в производстве красителей.

Пенициллин и другие природные антибиотики

С конца XIX века сообщалось о наблюдениях за ростом некоторых микроорганизмов, ингибирующих рост других микроорганизмов. Эти наблюдения за антибиотическими взаимодействиями между микроорганизмами привели к открытию природных антибактериальных веществ. Луи Пастер заметил: "Если бы мы могли вмешаться в антагонизм, наблюдаемый между некоторыми бактериями, это, возможно, предложило бы величайшие надежды для терапии". В 1895 году итальянский врач Винченцо Тиберио опубликовал статью об антибактериальной силе некоторых экстрактов плесени. В 1897 году докторант Эрнест Дюшене представил диссертацию "Вклад в изучение жизненной конкуренции у микроорганизмов: антагонизм между плесенями и микробами" (Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes), первая известная научная работа, рассматривающая терапевтические возможности плесени, обусловленные их антимикробной активностью. В своей диссертации Дюшене предположил, что бактерии и плесень ведут непрерывную борьбу за выживание. Дюшене заметил, что *E. coli* была уничтожена *Penicillium glaucum*, когда они оба выращивались в одной культуре. Он также заметил, что при заражении лабораторных животных смертельной дозой тифозных бацилл вместе с *Penicillium glaucum*, животные не заболевали тифом. Служба в армии после получения степени помешала ему проводить дальнейшие исследования. Дюшене умер от туберкулеза, болезни, которую теперь лечат антибиотиками. Он наблюдал, что наличие плесени убивает или предотвращает рост бактерий в одной из его чашек Петри. Флеминг предположил, что плесень должна выделять антибактериальное вещество, которое он назвал пенициллином в 1928 году. Флеминг считал, что его антибактериальные свойства можно использовать для химиотерапии. Он первоначально охарактеризовал некоторые из его биологических свойств и попытался использовать грубый препарат для лечения некоторых инфекций, но не смог продолжить его дальнейшую разработку без помощи квалифицированных химиков, и это впоследствии было подтверждено Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году. Очищенный пенициллин проявлял мощную антибактериальную активность против широкого спектра бактерий и обладал низкой токсичностью для человека. Кроме того, его активность не подавлялась биологическими компонентами, такими как гной, в отличие от синтетических сульфаниламидов. (см. ниже) Разработка пенициллина привела к возобновлению интереса к поиску антибиотических соединений с аналогичной эффективностью и безопасностью. Флори приписывает Рене Дубосу пионерский подход к преднамеренному и систематическому поиску антибактериальных соединений, что привело к открытию грамицидина и возродило исследования Флори в области пенициллина.

Конец XX века

В середине XX века количество новых антибиотических веществ, вводимых в медицинскую практику, значительно возросло. С 1935 по 1968 год было представлено 12 новых классов. Однако после этого количество новых классов резко сократилось, и только два новых класса были введены с 1969 по 2003 год.

Процесс разработки антибиотиков

Как ВОЗ, так и Американское общество инфекционных заболеваний сообщают, что недостаточный поток новых антибиотиков не соответствует растущей способности бактерий к развитию устойчивости. В отчете Американского общества инфекционных заболеваний отмечается, что количество новых антибиотиков, одобренных для применения в год, снижается, и было выявлено семь антибиотиков против грамотрицательных бацилл, находящихся в настоящее время на 2-й или 3-й фазе клинических испытаний. Однако эти препараты не охватывают весь спектр устойчивости грамотрицательных бацилл. По данным ВОЗ, по состоянию на май 2017 года на 1-й, 2-й и 3-й фазах клинических испытаний находятся 51 новый терапевтический препарат – антибиотик (включая комбинации). Липогликопептид далбаванцин и оксазолидиноновый тедизолид также одобрены для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей. Первый препарат нового класса макроциклических антибиотиков узкого спектра действия, фидаксимицин, был одобрен для лечения колита, вызванного C. difficile. Одобрение FDA получено 25 февраля 2015 года. Цефаролин/авибактам (CPT avibactam; цефаролин/NXL104): анти-MRSA цефалоспорин/комбинация с ингибитором β-лактамаз (ингибитор синтеза клеточной стенки). Цефидерокол: цефалоспорин-сидерофор. Возможные улучшения включают уточнение правил проведения клинических испытаний FDA. Кроме того, адекватные экономические стимулы могли бы побудить фармацевтические компании инвестировать в это направление. По словам Аллана Кукелла, старшего директора по программам здравоохранения The Pew Charitable Trusts, "предоставление разработчикам лекарств возможности использовать меньшие объемы данных и уточнение полномочий FDA допускать более высокий уровень неопределенности при оценке соотношения риска и пользы, позволит ADAPT сделать клинические испытания более реалистичными".

Пополнение запасов антибиотиков и разработка других новых методов лечения

Поскольку бактериальные штаммы, устойчивые к антибиотикам, продолжают возникать и распространяться, существует постоянная потребность в разработке новых антибактериальных препаратов. Современные стратегии включают традиционные химические подходы, такие как поиск лекарств на основе природных соединений, более новые химические подходы, такие как рациональный дизайн лекарств, традиционные биологические подходы, такие как иммуноглобулинотерапия, трансплантация фекальной микробиоты и методы лечения на основе антисмысловых РНК.

Открытие антибиотиков на основе природных продуктов

множественное изображение|количество в строке = 2|общая ширина = 275| изображение1 = Streptomyces sp 01.png| изображение2 = Acremonium falciforme PHIL 4167 lores.jpg| изображение3 = Hydrastis.jpg| изображение4 = Agelas tubulata cropped.jpg|подпись = Бактерии, грибы, растения, животные и другие организмы подвергаются скринингу в поисках новых антибиотиков, а также исследуются бактериальные, грибковые, растительные и животные экстракты. Организмы могут отбираться для тестирования на основе экологических, этномедицинских, геномных или исторических соображений. Помимо скрининга на прямую антибактериальную активность, их также проверяют на способность подавлять устойчивость к антибиотикам и толерантность к ним. Известные природные соединения, ингибирующие бактериальные эффлюксные насосы, включают алкалоид лизергол, каротиноиды капсантин и капсорубин, а также флавоноиды ротенон и хризин. Природные соединения также могут быть проверены на способность подавлять факторы вирулентности бактерий. Факторы вирулентности – это молекулы, клеточные структуры и регуляторные системы, позволяющие бактериям уклоняться от иммунной защиты организма (например, уреаза, стафилоксантин), перемещаться к клеткам человека, прикрепляться к ним и/или проникать в них (например, пили IV типа, адгезины, интернины), координировать активацию генов вирулентности (например, кворум-сенсинг) и вызывать заболевания (например, экзотоксины). Примеры природных соединений с антивирулентной активностью включают флавоноид эпигаллокатехин галлат (ингибирует листериолизин О) и сесквитерпен зерумбон (ингибирует подвижность Acinetobacter baumannii).

Иммуноглобулиновая терапия

Антитела (иммуноглобулины против столбняка) используются в лечении и профилактике столбняка с 1910-х годов, и этот подход продолжает оставаться эффективным способом контроля бактериальных заболеваний. Моноклональное антитело безлотоксумаб, например, одобрено FDA и EMA для лечения рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridium difficile, и другие моноклональные антитела находятся в разработке (например, AR 301 для адъювантного лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной S. aureus). Лечение антителами действует путем связывания и нейтрализации бактериальных экзотоксинов и других факторов вирулентности. Фаги внедляют свою ДНК в бактерию, где она транскрибируется и используется для производства новых фагов, после чего клетка лизируется, высвобождая новые фаги, способные инфицировать и уничтожать другие бактерии того же штамма. Однако существуют и определенные недостатки использования бактериофагов. Бактериофаги могут нести гены вирулентности или токсичные гены в своих геномах, и перед применением может быть разумно идентифицировать гены, имеющие сходство с известными факторами вирулентности или токсинами, посредством геномного секвенирования. Кроме того, пероральное и внутривенное введение фагов для эрадикации бактериальных инфекций сопряжено с гораздо более высоким риском для безопасности, чем местное применение. Также вызывает опасения неопределенность иммунного ответа на эти сложные антигенные смеси. Для таких терапевтических методов необходимо преодолеть значительные регуляторные препятствия. Несмотря на многочисленные трудности, использование бактериофагов в качестве альтернативы антимикробным препаратам против мультирезистентных патогенов, которые больше не реагируют на традиционные антибиотики, остается привлекательным вариантом.

Трансплантация фекальной микробиоты

В дополнение к разработке новых антибактериальных препаратов, важно снизить селективное давление, способствующее возникновению и распространению устойчивости к антибиотикам. Стратегии для достижения этой цели включают в себя хорошо известные меры инфекционного контроля, такие как улучшение инфраструктуры (например, менее плотное жилье), повышение уровня санитарии (например, обеспечение безопасной питьевой воды и продуктов питания) и разработку вакцин, а также экспериментальные подходы, такие как использование пребиотиков и пробиотиков для профилактики инфекций. Предлагается ротация антибиотиков, когда врачи поочередно назначают различные антибиотики для лечения микробных заболеваний, однако недавние исследования показали, что такие стратегии неэффективны в борьбе с устойчивостью к антибиотикам.

Вакцины

Вакцины основаны на иммунной модуляции или усилении. Вакцинация либо стимулирует, либо укрепляет иммунитет хозяина для защиты от инфекции, что приводит к активации макрофагов, выработке антител, воспалению и другим классическим иммунным реакциям. Антибактериальные вакцины привели к значительному снижению заболеваемости бактериальными инфекциями во всем мире. Вакцины, изготовленные из ослабленных целых клеток или лизатов, в значительной степени уступили место менее реактогенным безклеточным вакцинам, состоящим из очищенных компонентов, включая капсульные полисахариды и их конъюгаты с белковыми носителями, а также инактивированные токсины (токсиоиды) и белки.