Стеридные гормоны: структура, функции и транспорт в организме.

Введение

Вещество с биологической функцией

Стероидный гормон – это стероид, действующий как гормон. Стероидные гормоны можно разделить на два класса: кортикостероиды (обычно вырабатываются в коре надпочечников, отсюда и название "кортико-") и половые стероиды (обычно вырабатываются в половых железах или плаценте). Внутри этих двух классов выделяют пять типов в зависимости от рецепторов, с которыми они связываются: глюкокортикоиды и минералокортикоиды (оба относятся к кортикостероидам) и андрогены, эстрогены и прогестогены (половые стероиды). Производные витамина D представляют собой шестую тесно связанную гормональную систему с гомологичными рецепторами. Они обладают некоторыми характеристиками истинных стероидов в качестве лигандов рецепторов. Стероидные гормоны помогают регулировать метаболизм, воспаление, иммунные функции, баланс солей и воды, развитие половых признаков, а также способность организма противостоять травмам и болезням. Термин "стероид" относится как к гормонам, вырабатываемым организмом, так и к искусственно созданным лекарственным препаратам, имитирующим действие природных стероидов.

Синтез

Природные стероидные гормоны обычно синтезируются из холестерина в половых железах и надпочечниках. Эти гормоны являются липидами. Благодаря своей жирорастворимости они способны проникать через клеточную мембрану и затем связываться со стероидными гормональными рецепторами (которые могут быть ядерными или цитоплазматическими, в зависимости от типа стероидного гормона), вызывая изменения внутри клетки. Стероидные гормоны обычно транспортируются в крови, связанными со специфическими белками-переносчиками, такими как глобулин, связывающий половые гормоны, или глобулин, связывающий кортикостероиды. Дальнейшие превращения и катаболизм происходят в печени, других "периферических" тканях и тканях-мишенях.

Транспорт

Стероидные гормоны транспортируются кровью, связываясь с белками-носителями – белками сыворотки, которые связывают их и повышают растворимость гормонов в воде. Примерами служат глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), глобулин, связывающий кортикостероиды, и альбумин. Большинство исследований показывают, что гормоны могут воздействовать на клетки только в несвязанном с белками сыворотки состоянии. Для проявления активности стероидные гормоны должны освободиться от белков, обеспечивающих их растворимость в крови, и либо связаться с внеклеточными рецепторами, либо пассивно пересечь клеточную мембрану и связаться с ядерными рецепторами. Эта концепция известна как гипотеза о свободных гормонах. Она представлена на рисунке 1 справа. Одно исследование показало, что эти стероидные комплексы с носителями связываются с мегалином – мембранным рецептором, после чего поступают в клетки посредством эндоцитоза. Один из возможных путей заключается в том, что, попав внутрь клетки, эти комплексы направляются в лизосому, где белок-носитель разрушается, а стероидный гормон высвобождается в цитоплазму клетки-мишени. Затем гормон активирует геномный путь действия. Этот процесс показан на рисунке 2 справа. Роль эндоцитоза в транспорте стероидных гормонов изучена недостаточно и требует дальнейших исследований. Для пересечения липидного бислоя клеток стероидные гормоны должны преодолеть энергетические барьеры, препятствующие их проникновению или выходу из мембраны. В этом контексте важным является понятие свободной энергии Гиббса. Эти гормоны, все производные холестерина, имеют гидрофильные функциональные группы на обоих концах и гидрофобный углеродный скелет. При проникновении стероидных гормонов в мембрану возникают энергетические барьеры, когда функциональные группы входят в гидрофобную внутреннюю часть мембраны, однако энергетически выгодно проникновение гидрофобного ядра этих гормонов в липидный бислой. Эти энергетические барьеры и потенциальные ямы меняются местами при выходе гормонов из мембраны. Стероидные гормоны легко проникают в мембрану и выходят из нее при физиологических условиях. Экспериментально установлено, что они пересекают мембраны со скоростью около 20 мкм/с, в зависимости от гормона. Несмотря на то, что энергетически более выгодно нахождение гормонов в мембране, чем в внеклеточной или внутриклеточной жидкости, они все же покидают мембрану после проникновения в нее. Это важный момент, поскольку холестерин – предшественник всех стероидных гормонов – не покидает мембрану после внедрения в нее. Отличие между холестерином и этими гормонами заключается в том, что холестерин находится в гораздо более глубокой отрицательной яме свободной энергии Гиббса внутри мембраны, чем эти гормоны. Это связано с тем, что алифатический хвост холестерина имеет очень благоприятное взаимодействие с внутренней частью липидного бислоя. В этом механизме свободные гормоны сначала проходят через клеточную мембрану благодаря своей жирорастворимости. Показано, что ионные каналы, транспортеры, рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и текучесть мембраны подвергаются воздействию стероидных гормонов. Среди них наиболее распространены белки, связанные с GPCR. Для получения дополнительной информации об этих белках и путях посетите страницу рецепторов стероидных гормонов.

Steroid hormones are transported through the blood by being bound to carrier proteins—serum proteins that bind them and increase the hormones' solubility in water. Some examples are sex hormone binding globulin (SHBG), corticosteroid binding globulin, and albumin. Most studies say that hormones can only affect cells when they are not bound by serum proteins. In order to be active, steroid hormones must free themselves from their blood solubilizing proteins and either bind to extracellular receptors, or passively cross the cell membrane and bind to nuclear receptors. This idea is known as the free hormone hypothesis. This idea is shown in Figure 1 to the right. One study has found that these steroid carrier complexes are bound by megalin, a membrane receptor, and are then taken into cells via endocytosis. One possible pathway is that once inside the cell these complexes are taken to the lysosome, where the carrier protein is degraded and the steroid hormone is released into the cytoplasm of the target cell. The hormone then follows a genomic pathway of action. This process is shown in Figure 2 to the right. The role of endocytosis in steroid hormone transport is not well understood and is under further investigation. In order for steroid hormones to cross the lipid bilayer of cells, they must overcome energetic barriers that would prevent their entering or exiting the membrane. Gibbs free energy is an important concept here. These hormones, which are all derived from cholesterol, have hydrophilic functional groups at either end and hydrophobic carbon backbones. When steroid hormones are entering membranes free energy barriers exist when the functional groups are entering the hydrophobic interior of membrane, but it is energetically favorable for the hydrophobic core of these hormones to enter lipid bilayers. These energy barriers and wells are reversed for hormones exiting membranes. Steroid hormones easily enter and exit the membrane at physiologic conditions. They have been shown experimentally to cross membranes near a rate of 20 μm/s, depending on the hormone. Though it is energetically more favorable for hormones to be in the membrane than in the ECF or ICF, they do in fact leave the membrane once they have entered it. This is an important consideration because cholesterol—the precursor to all steroid hormones—does not leave the membrane once it has embedded itself inside. The difference between cholesterol and these hormones is that cholesterol is in a much larger negative Gibb's free energy well once inside the membrane, as compared to these hormones. This is because the aliphatic tail on cholesterol has a very favorable interaction with the interior of lipid bilayers. In this pathway, the free hormones first pass through the cell membrane because they are fat soluble. Ion channels, transporters, G protein coupled receptors (GPCR), and membrane fluidity have all been shown to be affected by steroid hormones. Of these, GPCR linked proteins are the most common. For more information on these proteins and pathways, visit the steroid hormone receptor page.