Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Кавернозная мальформация головного мозга (КМГМ) – это кавернозная гемангиома, возникающая в центральной нервной системе. Ее можно рассматривать как вариант гемангиомы, характеризующийся значительно расширенными кровеносными сосудами и крупными сосудистыми каналами, имеющими менее четкие границы и более тесную связь с глубокими структурами. Для нее характерен однослойный эндотелий и отсутствие нейронной ткани в области поражения. Эти тонкостенные сосуды напоминают синусоидальные полости, заполненные застоенной кровью. Диаметр кровеносных сосудов у пациентов с кавернозными мальформациями головного мозга (КМГМ) может варьироваться от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Большинство поражений локализуется в головном мозге, однако может быть затронут любой орган.
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a cavernous hemangioma that arises in the central nervous system. It can be considered to be a variant of hemangioma, and is characterized by grossly large dilated blood vessels and large vascular channels, less well circumscribed, and more involved with deep structures, with a single layer of endothelium and an absence of neuronal tissue within the lesions. These thinly walled vessels resemble sinusoidal cavities filled with stagnant blood. Blood vessels in patients with cerebral cavernous malformations (CCM) can range from a few millimeters to several centimeters in diameter. Most lesions occur in the brain, but any organ may be involved.
Симптомы и признаки
Клинические симптомы, связанные с центральной нервной системой, включают повторяющиеся головные боли, очаговые неврологические нарушения, геморрагический инсульт и судороги, однако ККМ может протекать и бессимптомно. Характер и степень выраженности симптомов зависят от локализации поражения.
Clinical symptoms of central nervous system origin include recurrent headaches, focal neurological deficits, hemorrhagic stroke, and seizures, but CCM can also be asymptomatic. The nature and severity of the symptoms depend on the lesion's location.
ККМ и венозные ангиомы
Вплоть до 30% случаев кавернозные мальформации (КМ) совпадают с венозной ангиомой, также известной как аномалия развития вен. Эти поражения проявляются либо в виде усиленных линейных кровеносных сосудов, либо в виде "капут медузы" – радиального расположения мелких сосудов, напоминающего волосы Медузы из греческой мифологии. Считается, что эти поражения представляют собой аномалии развития нормального венозного оттока. Эти поражения не следует удалять, поскольку сообщалось о случаях венозного инфаркта. При обнаружении в сочетании с КМ, требующей резекции, необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы не повредить ангиому.
In up to 30% there is a coincidence of CCM with a venous angioma, also known as a developmental venous anomaly. These lesions appear either as enhancing linear blood vessels or caput medusae, a radial orientation of small vessels that resemble the hair of Medusa from Greek mythology. These lesions are thought to represent developmental anomalies of normal venous drainage. These lesions should not be removed, as venous infarcts have been reported. When found in association with a CCM that needs resection, great care should be taken not to disrupt the angioma.
Генетика
Семейные формы ККМ возникают в трех известных генетических локусах. Ген CCM1 кодирует KRIT1 (krev interaction trapped 1) и, как было установлено, связывается с ICAP1alpha (интегриновым цитоплазматическим доменом ассоциированного белка альфа), белком, ассоциированным с бета1-интегрином. Определенная мутация в CCM1 (мутация Q455X) объясняет группу случаев в юго-западной части Соединенных Штатов. Этот кластер, особенно в северной части Нью-Мексико, является примером эффекта основателя; его можно проследить до ранних испанских поселенцев. Ген CCM2 кодирует белок, называемый малькавернином, который содержит домен связывания фосфотирозина. Точная биологическая функция CCM2 не ясна. Недавно было показано, что белки CCM1 и CCM2, а также ICAP1alpha образуют макромолекулярный комплекс в клетке. Кроме того, представляется, что белок CCM2 может функционировать как каркасный белок для MAP-киназ, необходимых для активации p38 в ответ на осмотический стресс, включая MEKK3 и MKK3. Он также связывается с Rac и актином. Поэтому белок CCM2 также называют OSM (осмосенсирующий каркас для MEKK3). Ген CCM3 является самым недавно идентифицированным геном CCM. CCM3 известен как PDCD10 (программированная гибель клеток 10), который первоначально был идентифицирован как ген, экспрессия которого повышается во время индукции апоптоза (клеточной гибели) в TF 1, человеческой миелоидной клеточной линии. Точная роль белка PDCD10 в пути CCM не ясна. Недавно было показано, что PDCD10 образует комплекс с белком CCM1 (KRIT1) и белком CCM2 (OSM). PDCD10 взаимодействует непосредственно с OSM независимо от взаимодействия KRIT1 с OSM. Продолжаются исследования для определения функции и свойств всех трех продуктов гена CCM, а также реакционных путей, в которых они участвуют. Имеются данные, свидетельствующие о том, что четвертый ген, CCM4, также может вызывать ККМ. Мутации в этих генах обуславливают 70-80% всех случаев церебральных кавернозных мальформаций. Оставшиеся 20-30% случаев могут быть связаны с другими, еще не идентифицированными генами. Недавно было показано, что делеция CDC42 в эндотелиальных клетках вызывает церебральные сосудистые мальформации, что позволяет предположить, что это может быть четвертый ген, участвующий в патологии ККМ. Недавно сообщалось о мутациях, приводящих к усилению функции Pik3ca, как при спорадической, так и при семейной ККМ, что позволяет предположить, что, подобно раку, поражения ККМ требуют ингибирования генов-супрессоров опухолей и активации онкогенов. Клетки эндотелия с мутациями в генах ККМ, как сообщается, подвергаются клональной экспансии и способны рекрутировать неповрежденные клетки в поражения. Недавно также сообщалось о нарушении регуляции иммунотромбоза и гипоксии при ККМ. Иногда визуализация поражения на МРТ остается неоднозначной. Следовательно, нейрохирурги назначают церебральную ангиографию или магнитно-резонансную ангиографию. Поскольку ККМ являются поражениями с низким кровотоком (они подключены к венозной стороне кровообращения), они будут ангиографически невидимыми. Если поражение можно визуализировать на ангиограмме в том же месте, что и на МРТ, то основной проблемой становится артериовенозная мальформация (АВМ).
Familial forms of CCM occur at three known genetic loci. The gene for CCM1 encodes KRIT1 (krev interaction trapped 1), and has been found to bind to ICAP1alpha (integrin cytoplasmic domain associated protein alpha), a beta1 integrin associated protein. A particular mutation in CCM1 (the Q455X mutation), accounts for a cluster of cases in the Southwestern United States. This cluster, particularly in northern New Mexico, is an example of the founder effect; it has been traced back to early Spanish settlers. The gene for CCM2 encodes a protein named malcavernin that contains a phosphotyrosine binding domain. The exact biological function of CCM2 is not clear. Recently, it has been shown that CCM1 and CCM2 proteins as well as ICAP1alpha form a macromolecular complex in the cell. In addition, it appears that CCM2 protein may function as a scaffolding protein for MAP kinases that are essential in p38 activation responding to osmotic stress including MEKK3 and MKK3. It also binds to Rac and actin. Therefore, CCM2 protein is also called OSM (osmosensing scaffold for MEKK3). The CCM3 gene is the most recently identified CCM gene CCM3 is known as PDCD10 (programmed cell death 10), which was initially identified as a gene that is up regulated during the induction of apoptosis (cell death) in TF 1, a human myeloid cell line. The precise role of the PDCD10 protein in the CCM pathway is not clear. It is recently shown that PDCD10 forms a complex with CCM1 protein (KRIT1) and CCM2 protein (OSM). PDCD10 interacts directly with OSM independent of KRIT1 OSM interaction. Research is ongoing to determine the function and properties of all three CCM gene products as well as the reaction pathways in which they are involved. Evidence suggests that a fourth gene, CCM4, may also cause CCM. Mutations in these genes account for 70 to 80 percent of all cases of cerebral cavernous malformations. The remaining 20 to 30 percent of cases may be due to other, still unidentified, genes. Recently it has been shown that the deletion of CDC42 in endothelial cells elicits cerebral vascular malformations, suggesting that it may be a fourth gene involved in CCM pathology. Recently, gain of function mjutations in Pik3ca has been reported in both sporadic and familial CCM, suggesting that like cancer, CCM lesions need to inhibit tumor suppressor genes and activate oncogenes. CCM mutant endothelial cells have been reported to undergo clonal expansion and be able to recruit non mutant cells into the lesions Recently, immunothrombosis and hypoxia have also been reported to be dysregulated in CCM. Sometimes the lesion appearance imaged by MRI remains inconclusive. Consequently, neurosurgeons will order a cerebral angiogram or magnetic resonance angiogram. Since CCMs are low flow lesions (they are hooked into the venous side of the circulatory system), they will be angiographically occult (invisible). If a lesion is discernible via angiogram in the same location as in the MRI, then an arteriovenous malformation (AVM) becomes the primary concern.
Лечение
Лечение симптоматической ККМ возможно только хирургическим путем, в зависимости от локализации поражений. В настоящее время не существует лекарственных препаратов для лечения ККМ.
Treatment of symptomatic CCM is only via surgery, depending on the location of the lesions. There are no pharmaceuticals currently available to treat CCM.
Инцидентность
Частота встречаемости в общей популяции составляет приблизительно 0,5%, а клинические симптомы обычно проявляются в возрасте от 20 до 30 лет. Ранее считалось, что эти сосудистые образования исключительно врожденные, однако сейчас установлено, что они могут возникать de novo. Заболевание может проявляться как спорадически, так и демонстрировать аутосомно-доминантный тип наследования.
The incidence in the general population is roughly 0.5%, and clinical symptoms typically appear between 20 and 30 years of age. Once thought to be strictly congenital, these vascular lesions have been found to occur de novo. It may appear either sporadically or exhibit autosomal dominant inheritance.